1362年，元朝、户部、尚书、长江等人带着元顺帝投降的宗旨，抵达金陵(现江苏南京市)，准备投降盘踞在安徽、浙江、江苏等地的洪建敌重要将领朱元璋。
好不容易，朱元璋搭理了他们，却迎来的他举起的屠刀，除张昶外招降使团成员尽数被杀。他们的死只因与朱元璋刚得到的一个消息有关，那就是名著《倚天屠龙记》中赵敏的父亲、元朝副宰相察罕帖木儿被叛将刺杀身亡，因此朱元璋改变了投降元朝的主意，决心继续反抗元朝的战争。挽救元朝的唯一希望
公元1351年五月，北方红巾军发动反元起义，迅速占领了颍州（今安徽阜阳）、亳州（今属安徽）、罗山（今属河南）、汝宁（今属河南）等地。短短几个月时间，江淮地区许多地方都被红巾军占领。元廷派军镇压，大多大败而归。1352年，祖籍颍州的蒙古族进士察罕帖木儿组织起地主武装数百人，并联合罗山县典吏李思齐组织的地主义兵武装，用计打败了罗山的红巾军。当时元廷的官军破敌无方，忽然出现了地主武装收复城池，因而朝廷对察罕帖木儿组织地方武装的做法大加赞赏，授察罕帖木儿中顺大夫、汝宁府达鲁花赤之职，并授李思齐为汝宁府知府。察罕帖木儿义兵在朝廷支持下发展很快，很快就招募了一万余人，自成一军，与刘福通部的红巾军屡战告捷，并迫使北方红巾军一度处于低潮。
1356年在河南与起义军转战数年的察罕帖木儿，以自己的战功升迁至中书兵部尚书。同年，白不信、李喜喜率领的义军向陕西、山西大举进攻，一直打到长安城下，察罕帖木儿与李思齐奉令前往收复陕西。经一年战斗，几乎全歼这支义军，收复了陕西、山西的全部失地。李喜喜率领剩下的残部，流窜往四川。1358年，察罕帖木儿以兵分镇关陕、荆州、河洛、江淮等地，对起义军实施各个击破的战略。 此后，察罕帖木儿继续在北方与刘福通部作战，兵锋所及，自陕西、宁夏、山西到河北、河南，创造了几乎百战百胜的奇迹。1359年，察罕贴木儿攻占汴梁，韩林元、刘福通退守安丰。1361年，察罕帖木儿又挥师东向，从北、中、南三路进入山东，相继攻占东昌、济宁、济南等地，势如破竹，直至东海，短短一年时间内收复了除益都（今山东省淄博市）一座孤城以外的山东全境。这样，百万红巾军基本全部被歼。从陕西直到山东一线以北的整个中国北部地区，又重回元朝手中。
察罕帖木儿“献捷京师，欢声动中外”，被视为元朝的力挽狂澜的救世英雄，立即拜为中书平章政事（副宰相）。当时身为红巾军将领之一的朱元璋意识到了现实的危机，以往他能扩展地盘全靠刘福通等人在长江以北顶住元朝的强大主力，这些屏障失去后他就要正面对抗元朝大军，这对当时羽翼未丰的朱元璋来说，是生死存亡的重要关头，与战神般人物察罕帖木儿交锋，很可能就是死路一条。形势逼人，朱元璋毫不犹豫地派使者拜见察罕帖木儿，并送上厚礼及亲笔求和信。元顺帝得知朱元璋的心思后，还真有招降朱元璋之意，决定授予江西中书省平章事等官职，并派张昶等人南下招降朱元璋。
元末版“农夫与蛇”
察罕帖木儿能够取得军事上的辉煌战绩，与其惊人的军事才干分不开，也与红巾军内部不团结有很大关系。察罕帖木儿占领河南后，得知山东红巾军自相攻杀，决定大举进攻山东。1361年六月，察罕帖木儿在洛阳召集各路将领，商定发师进攻山东的战略部署：并州军出井陉，辽、沁军出邯郸，泽、潞军出磁州，怀、卫军出白马，与汴、洛军水陆分道并进。而察罕帖木儿亲自率领精锐铁骑，渡过孟津，经怀庆，一面击鼓一面向东行军。七月，占领了东昌（今山东聊城）、冠州（今山东冠县）。八月，察罕帖木儿的大军到达盐河，派遣他的养子扩廓帖木儿（王保保）、阎思孝等，结合关保、虎林赤等部，率精兵5万人进攻东平。当时在东平驻守的红巾军将领田丰，他在东平经营多年，在山东地界有一定影响力。元军由东河造浮桥渡河，田丰派二万军夺桥，关保、虎林赤且战且渡，元军两败红巾军，占领长清，兵临东平城下。田丰派遣他的大将崔世英等人出战，没有取胜。
察罕帖木儿考虑到田丰占据山东时间很长，军民大多依附于他，于是给他书信说明了顺逆的大道理。当时田丰提兵攻打穆陵关，派人去答复察罕帖木儿：“您如若不相信我归附的诚意，那我暂且不和你相见，我当为你平定山东沿海的各个城池，然后再来见你也不晚啊。”察罕帖木儿听说之后大喜，命田丰为前锋，跟从元军东进，东平的王士诚、棣州（今山东惠民）俞定、东昌杨诚等人全都望风归降。察罕帖木儿根据朝廷的任命进封田丰为山东行省平章。此后，察罕帖木儿兵分三路直取济南，益都（今山东淄博市）的红巾军见济南危急，派遣军队前去救援，与察罕帖木儿的大军在好石桥大战，不幸被元军击败。元军围攻了济南三月，最后攻克。按察罕帖木兒的雄才大略和以往战绩，如果不出意外，收复南方，恢复元朝统治，应该是顺理成章的事。然而历史上常常有意外的事，而在关键时期，一件意外的事情，就能改变历史。
红巾军失去济南后，仅存益都这一座孤城。益都为宋政权益都行省的治所，原由毛贵任行省平章，毛贵被杀后，众人拥护毛贵的儿子为平章，被称为小毛平章。小毛年幼，无力驾驭部众，并且山东各地的红巾军各自为战。元军攻破山东各地后，各地败退的红巾军全都会集在益都，作最后的拼死抵抗。察罕帖木儿自济南东进围困益都，田丰在益都城西会见了察罕帖木儿。察罕帖木儿命诸军围着益都城扎营，一共数十处，后大举攻城，百道并进。益都的红巾军守军全力拒守，元军围攻益都数月不下，田丰谋叛的老毛病又犯了，他打算借机杀掉察罕帖木儿后自立。1362年六月，田丰与王士诚私谋说：“十五日之内察罕帖木儿一定会出来巡察，我打算椎牛酿酒，到了那一天，设席邀请他和他随从的各个官员、大小将领，喝酒的时候，你选择一些骁勇之士带着刀，假装成供给他们倒酒的人，两个人夹住他们一人，以击鼓为号，自察罕帖木儿以下的全部杀了。”
果然察罕帖木儿在十四天之后的日落之时与随从二人来到了田丰大营。察罕帖木儿出行之前，他的大将曾劝他不要涉险，察罕帖木儿说：“我推心待人，又怎么能谁都防呢。”众将又请求多带力士随从前往，察罕帖木儿也没听从。察罕帖木儿先到了义兵头目王信的营中，再到了田丰的大营。王士诚看见察罕帖木儿轻装简从而来，按照事先商议，带刀入侍。田丰以眼神按时他们退下，他安排的人误以为田丰要他们动手了，转身挥刀砍向察罕帖木儿，砍中了他的肩部。田丰也知道事已至此不可遏制，于是击鼓三通，城中军士都听见了，马上开门接纳田丰的大军，于是他们拥察罕帖木儿入城，城中的人再次推举察罕帖木儿为主以抗拒朝廷，田丰不允许，很快察罕帖木儿就死了。
多米诺骨牌推到大元朝
察罕帖木尔的突然罹难，是蒙古民族的一大不幸，却是汉民族的绝对大幸，更是朱元璋的大幸。当朱元璋听到察罕帖木尔的死讯，不由得跳起来大喊：“天下无人矣！”这既是对察罕帖木尔这样不世出的英雄如此死法感到可惜，又是对从此没有人能震慑自己而大感庆幸。这区区五个字，活现出朱元璋对察罕帖木尔的重视、佩服、害怕，种种心情。
察罕帖木尔的突然罹难，对于元政府的打击是毁灭性的。虽然之后不久，子袭父职的扩廓帖木儿（王保保）攻克益都、莒州，取田丰、王士诚心祭奠察罕，报了其父察罕帖木尔被害之仇。而且从整个战局看，从陕西直到山东的整个北中国复为元政府控制，百万红巾军主力已尽数被歼，窃据南方的几个军阀陈友谅、朱元璋、张士诚还在自相攻伐，自古以北克南是为正道，元室中兴指日可待。然而察罕帖木尔一死，元廷中的那些拥兵一方的大将却开始内讧，从1363年到1368年长达五年的时间里，扩廓帖木儿（王保保）先与孛罗帖木儿相互攻伐，后又与李思齐、张良弼、关保纷争不休，元朝的最后一线中兴希望就在这无休止的内斗中丧失了。
