，江湖游医、以顺势疗法（homeopathy）为代表的伪科学、以及各种骗人特效药在美国社会中靡然成风。在同一时期，一批从事严肃科学研究的制药公司开始出现。这些制药公司无意与那些兜售伪科学的销售骗子们为伍，因此他们一般较少雇佣销售人员，也不常给自家生产的药品制作广告和宣传材料。
但也是在这个时期，以实验为基础的科学研究快速发展，使得许多新药集中问世。包括类固醇、抗生素、抗组胺类药物、口服降糖药，以及精神类药物等多种处方药均在那个时代先后进入市场。这使得许多患者突然需要在种类繁多的新药中进行抉择，也使得制药公司第一次感受到了处方药市场逐渐激化的竞争。
身为医生的亚瑟敏锐地意识到：想要把处方药卖出去，最重要的不是笼络病人的心，而是要取得医生的认可。基于这个理念，在广告公司工作期间，他为客户们设计了许多专门针对医生的营销文案和宣传材料。一位曾在亚瑟手底下工作过十年的员工这样评价亚瑟设计的广告：“（这些广告）看起来像非常严肃、正儿八经的医疗信息，像是一个医生在跟另一个医生讨论医学问题。但它们本质上就是广告。” [4]
亚瑟优秀的营销天赋让他在广告公司里简直如鱼得水，完成了一个又一个重大项目，为公司创造了巨大利润。1947年，亚瑟从年迈的公司创始人手里买下了这家公司，自己当上了公司老板。随后，亚瑟仅用了十年就带领公司成为美国最大的医药广告公司。在顶峰时期，公司在纽约闹市区租了好几层楼，员工达到几百人。
除了广告公司外，亚瑟还创办了医学论坛报（Medical Tribune）、出版公司（MD Publications）、以及医药数据服务公司（IMS Health 艾美仕, 即IQVIA公司的前身）等。亚瑟通过这些公司为客户提供全方位、专业的营销服务。他不仅组织面向医生的培训会（产品宣讲会），发表支持客户的药品的貌似中立的论文和时评文章，甚至还包括暗中贿赂美国食品药品监督管理局（即FDA，以下简称药监局）的药品审批人员。
如果要在亚瑟经手过的广告项目里挑两个最具代表性的案例，那么辉瑞公司的土霉素（Terramycin）项目和罗氏公司的安定（Valium）与利眠宁（Librium）项目必定榜上有名。
二十世纪四十年代时，随着广谱抗生素青霉素（Penicillin）实现工业化生产，抗生素类药品开始成为制药公司的明星药品。到1950年时，市面上已经有几款非常成功的广谱抗生素。辉瑞公司的土霉素便是其中一款在当年推出的广谱抗生素。
图2 三则土霉素的广告 | 图源：Archive of pediatric and adolescent medicine
在推出这款抗生素之前，辉瑞公司从未推出过拥有完整专利产权的原研药，因此也缺乏推广销售原研药方面的经验。于是，辉瑞公司找到了亚瑟，请他帮忙制定土霉素的营销方案。
亚瑟在土霉素项目中开创性地引入了针对医护人员的全方位销售手段：安排医药销售代表跟进每位医生，向医生赠送免费土霉素样品并提供免费的餐饮，以及招募医疗意见领袖在学术期刊上刊登广告与发表支持土霉素的评论 [5]。他还暗中贿赂了当时美国药监局主管抗生素药物审批的亨利·威尔奇博士（Dr.Henry Welch）。
威尔奇博士在任期间以讲座报酬的形式收受了辉瑞公司至少28万美元贿赂。在亚瑟的操纵下，辉瑞先将这笔资金支付给由亚瑟控制的出版公司，再由出版公司组织行业会议，以演讲邀请的名义将这笔钱转给威尔奇博士。威尔奇博士受邀演讲的内容是什么呢？全面肯定以辉瑞公司的抗生素产品为主的广谱抗生素的作用。于是，一位本应该监管抗生素市场的官员，就这样变成了制药公司的产品代言人。
在亚瑟的指导下，辉瑞的销售团队从1950年时的八人增长到了1957年时的两千人。几乎各类科室的医生都是他们的服务对象。在一些内部材料中，有些医生甚至被销售团队备注为土霉素的 “猎物” [5]。这是个令人感到讽刺的双关——本来应该形容被土霉素攻击的细菌的词语，现在却被用来形容那些可能会愿意为病人开土霉素处方的医生。
土霉素面市之后不到三年里，辉瑞公司的年销售额从六千万美元增长到了1.27亿美元，其中土霉素的销售额占总年销售额的比例超过40%。[6] 然而，在土霉素上市后的六年里，美国的抗生素用量激增了五倍。一大批习惯使用抗生素的医护人员被亚瑟指挥的医药代表 “培养” 起来，为日后出现在全球范围内严峻的抗生素耐药问题提供了必要条件。
在土霉素项目之后，1960年亚瑟迎来了另一个让他在医药界名声大噪的项目：为罗氏公司的两款镇静剂安定与利眠宁制定营销方案。这两款药活性物质相似，都是地西泮类药物（苯二氮䓬类）。但经过亚瑟巧妙地设计之后，这两款药物在宣传材料上看起来就像是两款完全不同的药物。
在广告中，安定被塑造成针对精神紧张的特效药，而利眠宁则对焦虑症有显著疗效。这个广告方案使得罗氏公司可以同时销售这两款药物，彼此销量互不侵蚀。亚瑟在广告中声称：几乎所有常见症状——晕倒、呼吸不畅、月经不调、紧张、焦虑、愤怒、害怕、潮热、抑郁等——都可以用安定和利眠宁中的一种来解决。以至于有医生发文质疑：还有什么是不能用安定和利眠宁搞定的吗？[1]
尽管存在不少质疑的声音，但亚瑟的营销策略再次大获成功：1960年至1971年，安定与利眠宁总共为罗氏公司创造了二十亿美元的销售额7。顶峰时期（1978年），安定这一款药在美国的年销量就达到了20亿片 [7]。
在亚瑟与罗氏公司签的合约里，这项广告项目的报酬金额不是一个固定的数字，而是直接与安定和利眠宁的年销量挂钩。这与亚瑟当年在高中校报工作时的选择如出一辙。两款地西泮药物的大卖让本已富有的亚瑟彻底完成了巨额财富的积累。
在亚瑟设计的铺天盖地、无孔不入的关于这两款地西泮药物的信息轰炸中，唯一没有被提到的就是该类药物的成瘾性。事实上，两款药物上市后的几年里就出现了多起药物滥用导致的成瘾、甚至死亡的的案例。
1965年，美国药监局发表声明，认为地西泮类容易导致药物成瘾，应被归为受管制的精神药物。亚瑟与罗氏公司对此声明进行了更猛烈的抨击与反驳。直到七十年代后期、这两款药物的专利保护期即将过期时，罗氏公司才申请将这两款药物加入受管制的精神药物类别。此时，罗氏公司已经把专利期内能赚的钱都赚完了；而通过申请将这两款药物变为受管制药物，罗氏公司让别的公司更难以获得这类药物的仿制药生产许可 [1][4]。
图3 一则六十年代时期的利眠宁的广告 | 图源：Moma.org
在五十多年后的今天，我们已经知道地西泮具有较强成瘾性。连续服用地西泮超过六周的病人会对药物产生依赖 [8]。另外，服用地西泮的人群患阿兹海默症的概率会显著增加 [9]。而当时，亚瑟与罗氏公司却再三在面向医生和患者的广告中反复保证：安定与利眠宁是最安全的药物。
图4 滚石乐团《妈妈的小帮手》CD封面 | 图源: Di
1966年，滚石乐团曾经为安定这款药物创作了一首歌曲，名为《妈妈的小帮手（Mother’s little helper）》。歌词中描述了一位需要靠服用安定药片才能度过烦恼而平凡的一天的母亲。歌中的那位药物上瘾的母亲唱道：“医生啊，再多给我一些（这个药）吧。（Doctor, please, some more of these.）” [10]
从那些年开始，这些由亚瑟开创的广告营销手段被各大制药公司、医疗公司广泛采用，对整个行业产生了深远的影响。多年后，亚瑟入选医药广告名人堂。入选理由为：在医药广告产业的诞生过程里，没有任何人的工作能超越亚瑟·赛克勒博士所作出的重要贡献。[11]
普渡制药
二十世纪五十年代初期，他的想法改变了。当时美国麦卡锡主义盛行，各行各业在不同程度上都要求从业者进行忠诚宣誓，以证明自己没有 “被共产主义渗透”。亚瑟、莫蒂默、雷蒙德三兄弟供职的精神病院也要求他们宣誓。莫蒂默和雷蒙德拒绝宣誓，因此二人被医院解雇。没过多久，亚瑟也不得不从医院离职。[1]
一直苦心经营的广告事业让亚瑟在离职后不需要担忧生计问题，但他的两位弟弟就没那么幸运。作为兄长，亚瑟不会坐视两位弟弟陷于失业的窘况。1952年，亚瑟掏钱买下了一家叫普渡·弗雷德里克的小型制药公司（以下简称普渡制药， Purdue Pharma）。[12] 他给了莫蒂默和雷蒙德每人三分之一的股份，并将公司日常运营全权交给俩人打理。于是，被医院炒了鱿鱼的莫蒂默和雷蒙德就这样摇身一变成为了普渡制药的全职老板。
这家位于纽约市的小公司成立于1892年。在被收购前，该公司专门贩卖骗人的 “特效药”。[12] 被赛克勒三兄弟收购之后，普渡制药开始生产销售正经的日常非处方类药品，例如泻药、耵聍清除剂、碘伏消毒剂等。这些基础药品生产成本低、需求量大，为普渡制药带来了稳定的利润。随着普渡制药的稳步发展，二弟莫蒂默开始负责普渡制药美国以外地区的业务，而三弟雷蒙德则负责美国境内业务。
1966年，在莫蒂默的主导下，普渡制药收购了英国的一家名为Napp的制药公司。[13] 这家公司与普渡制药不同。当时，普渡制药作为一家非处方类基础药品的制药公司，对研发的投入少，也几乎没有制定过长远的研发策略。相反，Napp制药公司在被普渡制药收购时已具有一定的新药研发能力，尤其是在药品配方设计方面的创新能力。
这桩收购案后不久，英国的一家临终关怀医院的院长找到了原Napp公司的医疗主任。他请求已并入普渡制药的原Napp公司的团队为癌症晚期病人开发一款缓释型吗啡药品。[1] 吗啡提取自罂粟，是临床上常用的麻醉剂，具有极强的镇痛作用，但极易成瘾。因此，当时的医护人员对于吗啡使用持非常谨慎的态度。通常只有病人疼痛无法忍受、反复申请使用止痛药时，医生才会为病人提供吗啡。
但1970年后，临终关怀运动（尤其是晚期癌症病人的癌痛）开始逐渐受到关注 [1,18]。那时，医生们意识到，在病人反复要求止痛药时才提供吗啡不能有效地减轻病人的主观痛感。吗啡药效持续时间较短（不超过七小时），病人往往会在几个小时内经历体内吗啡浓度快速上升、然后快速失效的过山车一般的巨变，其主观痛感也会因此经历巨大波动。因此，如果能把病人血液中的吗啡浓度控制在稳定水平，那么就可以更好地减轻晚期癌症病人的疼痛，提升他们临终前生活质量。
普渡制药的原Napp研发团队决定接下这位院长的请求，着手研究缓释型吗啡片剂。四年后，他们成功开发出了一种新的药片片剂包衣技术。这项技术能让包裹在药片包衣内的药物较缓慢地释放到血液中，达到缓释效果。1980年，应用了这项技术的缓释型吗啡以商标名 MST Continus 在英国面市，并于四年后以美施康定（MS Contin）的商品名进入美国市场。
此时，负责管理普渡制药运营的人已经从莫蒂默和雷蒙德兄弟二人变成了他们的后代：凯西·赛克勒（莫蒂默的女儿）与理查德·赛克勒（雷蒙德的儿子）。
在新任掌门人理查德的眼中，他的父亲雷蒙德与伯父亚瑟是他一直敬仰的偶像。他成长在伯父亚瑟的光环下，并跟随他的脚步在纽约大学医学院获得了医学博士学位。当理查德获得医学博士学位时，伯父亚瑟的一位好友对他说：赛克勒家族有着杰出的名声，你一生都应以此为荣。[1]
在美施康定进入美国市场时，理查德办了一场盛大的项目启动会。[1] 会上，几百名即将专门负责销售美施康定的医药代表受邀出席。销售经理热情洋溢地鼓舞大家：为了你我，为了公司，为了理查德，我们要把美施康定卖出去！
理查德在推销美施康定时采取了许多由伯父亚瑟开创的策略，并广泛利用医药行业内意见领袖的力量。在一次亚瑟牵头组织、普渡制药赞助的关于疼痛管理的国际会议上，许多医生公开表明美施康定是安全的、不会导致患者上瘾。普渡制药的团队还反复在各渠道销售广告中强调：由于美施康定是缓释型药剂，所以按医嘱服药的患者不会成瘾。当然了，这些观点后来都被证明站不住脚。[15]
美施康定开始在美国销售时，其实并没有获得美国药监局的批准 [1, 16]。当时普渡制药认为，美施康定的唯一有效成分吗啡已经存在几十年，不属于新药，因此不需要走新药申请流程。
但吗啡属于受管制药物，任何含吗啡的新药的生产销售都需经过严格审查。当药监局意识到普渡制药这一出暗度陈仓的计谋时，普渡制药在美国已经卖了三个月的美施康定。药监局急忙敦促普渡制药尽快召回所有在售的美施康定，并提交相关新药上市申请材料。
面对监管机构的要求，普渡制药的律师先是尝试与之交涉，无果。于是，普渡制药越级向当时的里根总统团队施压，认为经过三个月的销售与临床应用，美施康定已经被证明是安全的，而且已经事实上成为许多晚期癌症病人必须依赖的药物，如果此时贸然停止美施康定的销售，那么这些病人的病情将会受到巨大影响。
来自上级压力让药监局屈服了：普渡制药只需补交相关材料就可以继续销售美施康定。[1]
美施康定成为了普渡制药的第一款明星处方药，年销量最高一度达到1.7亿美元。[17]
奥施康定
美施康定的出现让医学界越来越关注慢性疼痛。除了癌症患者外，很多其他疾病患者也被疼痛折磨，其中包括患有风湿关节炎、镰刀型贫血症、下背痛等疾病的病人。由于吗啡的成瘾性问题，一直以来医生无法为这些患者提供以吗啡为有效成分的麻醉剂，只能尝试诸如手术、激素、物理疗法等。
然而，对于起源复杂的疼痛，这些非药物疗法的止痛效果甚微。纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心疼痛科医生罗素·波特诺（Russell Portenoy）常说，“一直以来，疼痛医学是由少量科学，少量（医生的）直觉，以及大量的艺术而组成的学科。” [14]
美施康定让赛克勒家族看到了阿片类止痛药领域的无限钱景。但有一个问题：美施康定的专利在七十年代已生效，并将在九十年代中期过期。专利过期后，美施康定将面临来自仿制药的严峻挑战，利润也将大幅下滑。
1990年夏天，普渡制药的一名研究员曾就此致信理查德：专利即将过期的美施康定马上要面临来自仿制药的严峻的竞争，我们需要尽快考虑推出其他的缓释型阿片类产品，比如缓释型羟考酮。[1,14]
1990年前后，几乎是在与那封来自内部研究员关于羟考酮的信件同一时期，疼痛学家波特诺医生造访了普渡制药的总部，并向理查德与凯西建议：为慢性疼痛（非癌痛）病人研发一款新的强力、长效的阿片类止痛药。
缓释技术既然可以用于吗啡，那么也可以用于别的阿片类药物。被普渡制药的研究人员看上的羟考酮就是其中之一。羟考酮由同样来源于罂粟的吗啡类生物碱蒂巴因制得。与吗啡不同，蒂巴因本身不具止痛作用，并且有痉挛毒性。
1916年，德国科学家用蒂巴因为原料制成羟考酮。人们很快发现羟考酮具有比吗啡更强效的镇痛作用，以及比吗啡更强的成瘾性。于是羟考酮也被归为受管制药物。羟考酮制备成本不高，在普渡制药盯上羟考酮前，市面上早已出现含有羟考酮的药品（如羟考酮与阿司匹林的混合制剂Percodan、 羟考酮与对乙酰氨基酚的混合制剂Percocet）。这些混合制剂中的辅剂（阿司匹林、对乙酰氨基酚）对人体有一定毒性，限制了患者安全服用剂量。另外，当时市面上的这些含有羟考酮的药品都不是缓释片，因此医生在给药时非常谨慎。
美施康定的成功与疼痛专家们的态度让普渡制药意识到，“缓释”能帮助他们避免来自监管机构针对阿片类药品成瘾性问题的审查。理查德更是非常看好方兴未艾的疼痛管理领域，认为普渡制药应专注在这一领域继续深耕。因此，在理查德的带领下，1991年普渡制药开始研发缓释羟考酮片。两年后，项目完成。普渡制药将该产品命名为奥施康定（OxyContin）。
图5 美施康定与奥施康定的包装| 图源：Sky, mundi, , you
此时，普渡制药面临着一个微妙的问题：确定奥施康定的适用人群。
普渡制药完全可以这款缓释羟考酮继续锁定在癌痛患者群体。但在销售美施康定的过程中，包括理查德和凯西在内的普渡制药高层早已意识到，癌痛只是慢性疼痛患者中的一小部分。如果像先前波特诺医生所请求的一样，将更多慢性疼痛类型纳入缓释羟考酮的适应症范围，那么普渡制药就能最大化奥施康定的价值。这将是比美施康定更加广阔无疆的市场。
美国药监局在审批阿片类药物时一般会限制其所针对的适应症范围，尽量最小化药物可适用症状。此前被药监局后知后觉批准的美施康定的适用症状就仅限于晚期癌症患者的癌痛。由于美施康定的适应症与癌痛牢牢绑定，美施康定在医生群体里有了 “刻板印象”。因此，医生极少为非癌痛病人开美施康定的处方。所以，药监局的做法相对有效地限制了该类药物的滥用，不过这也限制了药物的销量。这一次，美国药监局很有可能仍然要求普渡制药将奥施康定的适应症限制在癌痛范围内。
令人惊讶的是，医生们对羟考酮也存有刻板印象。普渡制药内部一个针对医生群体的调研显示：虽然羟考酮的药效是吗啡的两倍，但当时的医学界普遍认为羟考酮的药效比吗啡弱。[1] 形成这种错误印象的原因主要是当时市面上含有羟考酮的产品药效都较弱，而市面上的吗啡产品药效较强。这实际上不是羟考酮和吗啡本身的区别，而仅仅是因为不同制药公司在药品中加入的有效成分含量不同。当时羟考酮产品含有其他有一定毒性的辅剂，间接限制了羟考酮药物的含量。
当理查德意识到这个现象时，他决定利用这个机会，将缓释型羟考酮片的“人设“塑造成更适合慢性疼痛患者的止痛药。
因此，普渡制药决定在非癌痛患者群体里进行奥施康定的临床试验。他们组织了一项奥施康定针对老年关节炎患者止痛效果的临床试验。[18] 试验显示奥施康定能有效减轻患者的疼痛症状。
然而，该临床试验试验入组133人，仅63人完成了试验，其余71人中途退出。而完成试验的病人中82%出现了不同程度的不良反应。尽管不良反应发生率较高，普渡制药依然得出了奥施康定在控制关节痛方面不仅有效、而且非常安全的结论，并且以此作为奥施康丁新药申请的主要根据。
同时，普渡制药决定在 “缓释” 这一特性上大作文章。当时市面上的大部分非缓释型羟考酮片药效较短，患者需要每日频繁多次服药以减少疼痛。这对于患者的生活方式影响较大——晚上睡觉时间被疼痛打扰、白天工作无法完整进行。如果有一种止痛药能让患者晚上能睡一个整觉、白天工作不受影响，那么患者的生活质量将显著提高。
因此，普渡制药决定将该款缓释型羟考酮片的服药间隔定为12小时。虽然，普渡制药内部的另一项临床试验数据显示，奥施康定的药效无法维持12小时——大约一半的受试者无法坚持12小时的间隔服药 [1,19]。
另外，普渡制药在奥施康定新药申请里专门强调了羟考酮的缓释配方使其比现有的羟考酮类药品更不容易被瘾君子滥用。申请文件里声明：“奥施康定药片提供的延迟吸收效果能降低本药物被滥用的可能性” [20,21]，并且列举了包括药物滥用人群偏好药效更迅速的麻醉药物、缓释片因本身不易溶于水而不容易被制成注射制剂等的理由。但是普渡制药没有这些理由提供实质性实验数据。
按理说，没有数据支撑的结论不应被药监局批准。普渡制药在没有提供任何数据的情况下就宣称奥施康定不会导致成瘾，一定会引起药监局的警惕。
事实也的确如此。1995年11月，在美国药监局内部关于奥施康定的一场评审会上，几位评审员对普渡制药这条毫无证据的声明产生了分歧 [1,22]。其中一位评审员认为该声明没有数据支持，站不住脚。这位评审员询问负责审查奥施康定的主审查官柯蒂斯·莱特（Curtis Wright）：普渡制药是否曾提供支持“不会成瘾“这一点的数据？
莱特回避了这个问题，并答道：普渡制药的这个声明没有问题。他认为既然奥施康定是缓释型药品，那么希望迅速获得羟考酮快感的瘾君子必然不会滥用该药。在场的几位评审员的分歧也因此不了了之。
最终，1995年12月，美国药监局批准了奥施康定的上市申请。药监局不仅批准了奥施康定十二小时的给药间隔，也批准了申请材料里的那句关于缓释片能降低药物被滥用的声明。在获之后，普渡制药内部的一份文件中记录道：那句声明将会是奥施康定最重要的销售口号。
关于奥施康定为何如此轻易就通过药监局审批的疑惑，在时隔多年后有了眉目。在批准了奥施康定的上市申请后，主审官莱特从美国药监局离职。离职前他曾联系理查德，希望能到普渡制药工作。理查德认为，莱特从药监局离职后不宜直接到普渡工作。随后，莱特先到一家小型制药公司工作了一年之后，然后跳槽到普渡制药担任医疗主任。莱特在普渡制药第一年的年薪为37.9万美元。[1]
奥施康定的上市，彻底拉开了美国 “阿片危机” 的序幕，而但距离监管当局和医药界的察觉，还有漫长的20余年之久，其中的种种将在下篇中叙说。
参考资料
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