防止丢失，电梯直达安全岛
记者刘亚东a
资料来源：全球科学
制度：伊娃巴斯克斯
神经科学家们一直认为，学习时大脑只能增强神经元之间的突触连接。
但近年来，一些新的研究表明神经元之间突触连接的增强，并不能完全解释大脑在学习过程中的变化。而最让人惊讶的一个发现是，我们在学习和记忆时，神经元轴突上的“绝缘层”的厚度会发生变化，而这种厚度的变化，可以调节神经信号的传递，让大脑不同区域的神经元在电活动上实现同步——这一点，在我们的学习和记忆过程中起着关键作用。撰文 | 道格拉斯·菲尔茨（Douglas Fields）
翻译 | 姜海纶
人类的大脑是如何完成学习任务的？这方面的研究可以追溯到伊万·巴甫洛夫（Ivan Pavlov）的经典反射实验。在这个实验中，他发现狗一听到铃声，就会流出口水。1949年，加拿大心理学家唐纳德·赫布（Donald Hebb）利用巴甫洛夫的“联想学习法则”（associative learning rule），解释了大脑细胞获取新知识的机制。赫布提出，当两个神经元一起被激活，并且同时产生信号时，它们之间的突触连接会变得更强。如果发生这种情况，就说明大脑正在学习。这个观点引出了一个被广泛接受的理论：一起放电的神经元，是通过神经突触相连的。
这一理论比较详细地描述了学习过程中，神经突触在分子层面的变化，并且得到了很多证据的支持。但是，并不是所有奖赏或惩罚我们都会记得，实际上大多数经历都被遗忘了。有时候，即使神经突触能被一起激活，但它们并没有连接在一起。我们的大脑能否保留记忆，其实取决于很多因素，比如我们对某次经历的情感反应；这是不是一次全新的体验；这次经历是在什么时间和地点发生的……随后，在睡觉时，我们的大脑会对这些想法和感受进行加工处理。到目前为止，我们一直专注于研究神经突触，对于大脑学习及记忆的机制，我们也有了一些粗略的理解。
事实证明，仅仅增强神经突触，是没法产生记忆的。为了形成连贯的记忆，整个大脑需要产生大量的变化。无论是回忆昨天晚餐时与客人的对话，还是学会骑自行车等后天技能，大脑多个不同区域的数以百万计的神经元都需要产生神经活动，形成包括情感、画面、声音、气味、事情经过和其他体验在内的连贯记忆。
因为学习过程涉及到生活体验的很多要素，所以在这一过程中，除了突触变化外，必定也会有很多其他细胞活动参与进来。这种认识也让科学家开始寻找新的方式，来理解神经信号如何在大脑中传输、处理和存储，进而让大脑完成学习过程。在过去十年中，神经科学家已经意识到，人类大脑表层的灰质并不是唯一参与永久记忆形成的区域。研究发现，大脑皮层下方的区域在学习中也发挥着关键作用。最近几年中，我的研究团队和其他研究人员通过一系列的研究阐明了相关的过程。这些研究有益于发现治疗精神障碍和发育障碍的新方法，这两种健康问题往往和学习障碍有关。
如果神经突触的增强不足以说明大脑在学习时发生的变化，那么在学习新东西时大脑中会发生什么？现在，研究人员能利用磁共振成像（MRI）观察大脑结构。在仔细检查磁共振成像的结果时，研究人员开始注意到，具有某些特定高超技能的人与普通人的大脑结构存在差异，例如音乐家的听觉皮层比其他人更厚。对此，研究人员最初的推测是，大脑结构上的细微差异让单簧管演奏家和钢琴家更善于学习音乐技能，但后续研究证实，是学习过程改变了大脑的结构。
能让脑组织发生改变的学习类型，并不局限于一些重复的动作训练，例如演奏乐器。瑞士洛桑大学的神经科学家波格丹·德拉甘基（Bogdan Draganski）和同事证实，当医学生在考试前努力复习之后，他们大脑中的灰质体积就会增加。大脑中多种细胞的变化会增加灰质的体积，比如形成新的神经元和胶质细胞（非神经元细胞）。另外灰质中血管的变化，轴突和树突的生长和萎缩，也可能会使灰质体积发生变化。
值得注意的是，在学习过程中，大脑在生理结构上的变化速度可能比预期更快。以色列特拉维夫大学的亚尼夫·阿萨夫（Yaniv Assaf）和同事表示，在玩电脑游戏时，新玩家围绕赛道跑16圈就足以使大脑的海马区发生变化。在游戏中，玩家经常要用到导航功能，而这个功能与空间学习能力有非常密切的关系，因此与空间学习有关的海马区发生变化是合理的。但是，阿萨夫以及其他研究人员，特别是英国牛津大学的海迪·约翰森-伯格（Heidi Johansen-Berg）还惊讶地发现，一些意想不到的大脑区域也发生了变化，包括没有神经元或突触的区域，如大脑白质。
白质上的变化
由于人类的意识源于大脑皮层，因此研究人员希望在大脑的灰质中找到由学习引起的变化。在大脑皮层之下，有数十亿个紧密堆积的轴突束（神经纤维），将灰质中的神经元连接到神经通路中。
由于轴突上覆盖有髓磷脂（一种脂质），这些轴突束是白色的，因此大脑的这个部位也被称为白质（white matter）。髓磷脂具有绝缘作用，能使电信号在轴突中的传输速度提高50~100倍。由白质损伤导致的相关疾病是一个重要的研究领域，但是直到最近，科学家发现了髓磷脂可能在信息处理和学习中发挥作用，这一领域才得到足够的关注。
在过去10年中，很多科学家通过大脑成像技术来寻找大脑白质的差异，并研究了一些具有高超技能的专家的大脑，比如在阅读或计算方面非常厉害的人。结果发现，不仅专业杂技演员和高尔夫球职业选手的大脑白质与业余爱好者存在差异，智商不同的人的大脑白质也有差异。如果信息处理和学习只来自灰质中神经元之间神经突触连接的增强，那为什么学习会影响大脑皮层下的轴突束呢？
我们在学习时，大脑神经元之间的连接点——突触会发生改变。但是，新的研究表明，髓磷脂或部分白质（由髓磷脂包裹的轴突束）也发生了变化。髓磷脂能形成髓鞘，包裹在从神经元细胞延伸出来的轴突上。
我们的研究可能可以提供一些线索。我的实验室从细胞层面上研究突触，以及一些大脑区域在学习过程中是如何发生变化的。目前大多数治疗神经疾病和精神障碍的药物，都是通过改变神经突触间的信息传递来发挥作用，而医学界迫切需要更有效的药物，因此我们需要考虑神经突触以外的变化。如果仅关注突触间的信号传递，我们可能无法找到能更有效地治疗痴呆症、抑郁症、精神分裂症或创伤后应激障碍（PTSD）的方法。
在20世纪90年代初期，我还在美国国立卫生研究院（NIH）时，就开始探索这样一种可能性：神经胶质细胞也许能感知神经网络中传输的信号，甚至可以影响信号传输的效率。随后的实验证据表明，所有类型的神经胶质细胞都能对神经活动产生反应，并且能改变大脑中神经信号的传递。其中最令人惊讶的一个发现与髓磷脂有关。
髓磷脂绝缘层实际上是由细胞膜构成的，会像胶带一样缠绕在轴突上。在大脑和脊髓中，章鱼状的神经胶质细胞（少突胶质细胞）具有包裹神经元的作用。在四肢和躯干中，香肠状的神经胶质细胞（施旺细胞）也具有类似的作用。大量少突胶质细胞会抓住轴突，并在轴突上分段包裹髓磷脂层。在段与段之间，会有1微米左右的间隙，这部分的轴突是裸露的，能产生电脉冲的离子通道就是集中在这样的区域里。这些间隙称为郎飞结（node of Ranvier），它们就像中继器一样，把神经元产生的冲动沿着轴突一个节点一个节点地传递下去。神经脉冲的传递速度会随着包裹轴突的髓磷脂层数的增加而增加，因为髓磷脂层能更有效地防止电压损耗。另外，如果相邻两段髓磷脂距离更近，郎飞结更紧密，就能更快地产生电脉冲，因为在这种情况下，只需要更少的时间就能让细胞膜内外的电压发生变化，从而让离子通道打开，产生电脉冲。
而当绝缘层受损时，神经脉冲将无法传递，因此一些髓磷脂损坏的疾病，例如多发性硬化症和吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome），会导致严重的残疾。但是，神经脉冲能改变髓磷脂的观点，直到最近才得到广泛接受。即使髓磷脂的结构真的发生了变化，这又是如何改善行为和学习呢？这一问题的答案其实十分明显，想想我们在文章开头提到的那句话：一起放电的神经元，是通过神经突触相连的，即在任何复杂的信息网络或运输网络中，到达“中继站”的时间都是至关重要的。
那么，如何恰当地安排大脑中每个环节的信号传输速度，使神经脉冲在合适的时候到达特定位置呢？我们知道，在一些轴突中，电信号会以很慢的速度向前传递，而在另一些轴突中，电信号会以类似赛车的速度迅速传送。除非优化输入神经信号的传递时间，以抵消两根轴突的长度差异，以及神经脉冲沿轴突传递时的速度差异，否则两根轴突的信号很难同时到达某个作为“中继站”的神经元。
由于髓磷脂是加速神经脉冲传递的有效手段，所以轴突髓鞘化可以促进信息在神经网络中的传输。如果少突胶质细胞能感知神经信号，并对流经神经回路的信号作出响应，那么，来自轴突的反馈信息就可以调节髓磷脂的形成，从而改变髓磷脂调控神经脉冲传递速度的方式。但是，少突胶质细胞如何检测沿着轴突传递的神经脉冲呢？
髓磷脂变薄
在过去20年中，我们和其他研究人员成功地鉴定出许多神经递质和其它信号传导分子。它们能向神经胶质细胞传达轴突中存在的神经活动，并促进髓鞘的形成。我们的实验表明，当神经元放电时，除了突触会释放神经递质之外，轴突的其他部分也会释放神经递质。章鱼状的少突胶质细胞的“触手”，会通过寻找轴突传输神经信号时释放的神经递质，来探测轴突的裸露部分。当少突胶质细胞的一根“触手”接触到正在放电的轴突时，就会形成“焊接点”，使轴突和少突胶质细胞之间能够进行通讯。而少突胶质细胞会开始在“焊接点”位置形成包裹轴突的髓磷脂。
在实验室的培养皿中，我们给少突胶质细胞提供了两个选择，一是存在电活动的、具有髓鞘的轴突，二是经肉毒杆菌毒素处理，神经递质的释放受到抑制的轴突，结果发现，少突胶质细胞一般会选择前者——每八次选择中，只有一次会选择后者。因此，随着人们学习在钢琴上弹奏《献给爱丽丝》（Für Elise），髓磷脂会包裹裸露的轴突，或者由于神经回路被反复激活，现有髓鞘的体积会增加，加快神经网络中的信息流动。如果有新的髓鞘形成，在MRI图像上，我们将能看到大脑部分区域的白质发生了变化。
最近，一些研究团队证实，动作电位（沿轴突传递的神经脉冲）能促使髓鞘在轴突的裸露区域上的形成。2014年，美国斯坦福大学的米歇尔·蒙耶（Michelle Monje）的研究团队表示，光遗传学刺激（使用激光激活神经元）能够促使小鼠大脑中髓鞘的形成。同年，英国伦敦大学学院的威廉·理查森（William Richardson）的研究团队证实，如果阻止小鼠大脑中新的髓磷脂的形成，小鼠在学习如何在跑轮上跑步时，效率就会降低。英国爱丁堡大学的戴维·莱昂斯（David Lyons）和美国科罗拉多大学丹佛分校布的鲁斯·阿佩尔（Bruce Appel）的研究团队，也在使用共聚焦显微镜观察活体斑马鱼内髓磷脂的形成过程。他们发现，当抑制轴突释放含有神经递质的囊泡时，最外面的几层髓鞘往往会脱落，少突胶质细胞也会停止形成髓鞘。
最近，通过与加藤大辅（Daisuke Kato）和其他日本科学家的合作，我们弄清楚了髓磷脂是通过什么样的机制，让轴突上的多种电信号同时到达运动皮层（控制运动的大脑区域），来促进大脑的学习。在研究中，我们通过基因改造，让一些小鼠先天缺乏髓鞘，然后让这些小鼠拉动杠杆以获得奖励。我们发现，学习这一任务可以促进小鼠运动皮层中髓鞘的形成。
通过电极记录小鼠大脑中的神经脉冲后，我们发现，在小鼠运动皮层中，如果髓鞘的形成受到阻碍，不同轴突上的动作电位就难以在同一时间传递到“中继站点”。然后，我们使用光遗传学技术，使小鼠的神经元在适当的时间被激活，增强神经脉冲在时间上的同步性。在这种情况下，即便髓鞘的形成受到障碍，但小鼠仍然熟练完成了学习任务。这种侵入性较低的大脑刺激技术，也许能有效治疗由髓鞘受损引起的神经和心理疾病。
尽管取得了这些进展，但这并不是说，促进轴突髓鞘的形成就足以让动物完成新的学习任务。原因在于，仅让神经脉冲以更快的速度传播，并不能保证让它们在同一时间到达神经网络中的关键“站点”，还必须有一种方法能减慢过早到达“中继站点”的神经脉冲的速度。
我们必须通过可控的方式，让轴突上已经形成的髓磷脂变厚或变薄，以加快或减慢信号的传递。在我们的研究之前，除了疾病导致的髓鞘变薄之外，还没有其他研究提出过如何让髓鞘变薄，以减慢神经脉冲的传递速度。而我们最新的研究发现，另一种神经胶质细胞与髓鞘的改变密切相关。
一种名为星形胶质细胞（astrocyte）的神经胶质细胞，能围绕在郎飞结周围。虽然星形胶质细胞具有多种功能，但是它们无法通过电脉冲与其他细胞进行交流，因此大多数神经科学家几乎忽略了它们。令人惊讶的是，过去10年的研究表明，在学习过程中，两个神经元之间的突触附近的星形胶质细胞可以通过释放或吸收神经递质的方式，来调节突触上的信号传递。但直到最近，研究髓磷脂的生物学家仍然没有注意到这种独特的星形胶质细胞。
这些郎飞结周围的星形胶质细胞（perinodal astrocyte），是如何使髓鞘变薄的呢？就像重新设计衣服一样，这些细胞可以切割“缝合线”。髓鞘能通过郎飞结侧面的“螺旋结”，依附在轴突上。在电子显微镜下，轴突和髓磷脂之间的“螺旋结”就像是缝合线一样，而每根“缝合线”都是由三个细胞粘附分子组成的复合物。我们对这些“缝合线”的分子组成的分析表明，其中一种分子——神经束蛋白155（neurofascin 155）具有能被凝血酶（thrombin）切割的位点，因此这种蛋白的存在，让髓磷脂变薄成为了可能。
凝血酶由神经细胞产生，能通过血管系统进入大脑。随着髓磷脂从轴突上脱离，郎飞结处裸露的轴突就会增多。附着轴突上的外层髓磷脂与星形胶质细胞毗邻，当髓磷脂从轴突上脱离时，外层的髓磷脂会被少突胶质细胞吸收，使髓鞘变薄。无论是扩大郎飞结的间隙还是使髓鞘变薄，都能减慢神经脉冲传递的速度。
由白色的髓磷脂组成的绝缘髓鞘，能调控神经信号沿轴突传递的速率。少突胶质细胞开始将髓磷脂包裹在活跃的神经元的轴突周围。轴突的髓鞘化程度能调控神经信号的传递速度，较厚的髓鞘能使神经脉冲的传递速度更快。
我们的研究发现，郎飞结周围的星形胶质细胞可以释放凝血酶抑制剂，调控凝血酶对复合物（将髓磷脂连接在轴突上）的剪切。在经过基因改造的小鼠中，我们发现当星形胶质细胞释放的凝血酶抑制剂减少时，在电子显微镜下，小鼠的神经元上的髓磷脂会变薄，并且朗飞结处的间隙也增大了。通过电信号放大器，我们检测了神经脉冲的传递速度，结果发现，以这种方式让髓磷脂的厚度变薄后，视神经中神经脉冲的传递速度减慢了约15%，小鼠的视力也下降了。但在注射了用于治疗血管疾病的凝血酶抑制剂后，小鼠的这些变化都能逆转。
我们的实验支持一个新的设想：髓磷脂的厚度变化代表了一种新形式的神经可塑性，我们可以通过增加和减少髓磷脂来调控神经活动。新增加的髓磷脂层不会像胶带一样缠在轴突上，而是结合在少突胶质细胞的内侧——这层膜在髓磷脂下方，像蛇一样缠绕着轴突。同时，星形胶质细胞能调控凝血酶对外层髓磷脂的剥离。髓鞘的厚度不是固定的，而是处于一种动态平衡当中——靠近轴突的内层会增厚，而外层会在星形胶质细胞的控制下被剥离。
脑电波同步
调整动作电位的传递时间，让神经元同步放电，并让神经脉冲在最佳时机到达“中继站点”，对增强突触连接至关重要。但除此之外，髓磷脂的可塑性也能以另一种方式来调控神经回路的功能和学习过程——调节脑电波的振动频率。大脑中的神经活动并非都由感官输入信号所触发，其中大部分是大脑自发产生的有意识和无意识的神经活动。这种自发产生的神经活动会产生多种振荡频率的脑电波在大脑里传播。就像汽车的引擎产生不同频率的震动，汽车里的其他部件也在一定的共振频率下发生震动。
现在认为，这些脑电波或者说振荡波，是相隔较远的神经元发生联系的关键机制，这种机制对于神经信号的协调和传递非常重要。例如，脑电波能让前额叶皮层（负责提供环境信息）与海马区（负责编码空间信息）的神经活动协调一致。这种关联机制能让一个人能在工作中快速识别熟悉的面孔，但如果换一个地方，那么这个人可能就不能像在工作场合一样快速认出同事。
更重要的是，通过鉴别不同频率的脑电波，能鉴别出大脑所处的不同睡眠阶段（对于储存长期记忆至关重要）。我们在睡眠时，白天的经历会在大脑里重放，根据这些经历与其他记忆和情感之间的联系，大脑会将它们标记为有用或无效，然后决定是储存还是删除。适当频率的脑电波对于记忆的巩固是非常重要的，而对于脑电波的同步，神经脉冲的传递速度则是关键一环。
正如两个蹒跚学步的孩子必须精确算出腿部的运动时间，让跷跷板上下运动一样，脑电波在两个神经元群之间的传递在时间上也精确配合，只有这样，两个相隔较远的神经元群才能在振荡频率上同步。髓磷脂的可塑性对于脑电波的同步很重要，因为神经脉冲必须要以适当的速度传导，才能让两个脑区维持同样的振荡频率。
在这个模型中，我们对波的传播的物理原理进行了模拟。2020年，在加拿大多伦多大学保罗·弗兰克兰（Paul Frankland）的实验室，帕特里克·斯特德曼（Patrick Steadman）和同事所做的一项研究也为上述结论提供了有力的实验证据。他们的实验对象是经过基因改造的小鼠，这些小鼠的髓鞘形成过程能被抑制。在实验中，他们发现小鼠在危险环境是否会感到害怕，或者记住安全位置，都取决于新的髓磷脂的形成。
弗兰克兰和同事还发现，在这种学习任务中，小鼠睡眠时海马区和前额叶皮层的脑电波频率会同步。而抑制新的髓磷脂的形成，会削弱两个脑区的连接，损害小鼠的记忆。而这种情况经常发生在那些经历过创伤事件、无法将恐惧与适当环境联系在一起的人身上。
在学习和完成复杂任务的过程中，不同大脑区域中大量神经元会协调运转，这也要求神经信号在庞大的神经网络中以最佳速度传导。而神经信号能否以最佳速度传导，髓鞘是很关键的。但当人们年龄较大时，大脑皮层会开始失去髓磷脂，这也是老年人的认知能力下降和更难学会新事物的原因之一。
回想一下，你在打长途电话时，如果信号传输延迟，你的通信是否会被打乱？大脑中，神经活动的滞后也会导致一些精神疾病患者产生认知困难和思维混乱。而在许多神经和精神疾病中，脑电波的震荡频率确实存在差异。例如，阿尔茨海默病就与大脑白质的改变有关。
调控髓磷脂产生的药物可以为治疗这些疾病提供新的方法。由于髓鞘形成受到多种形式的神经活动的影响，而多种方法，如认知训练、神经反馈和物理疗法，可能有助于治疗与年龄相关的认知衰退和其他疾病。最近，韩国的尹丁海（Jung-Hae Youn）和同事对老年人进行的一项研究表明，10周的记忆训练能帮助他们增强记忆力。训练前后的大脑影像显示，记忆训练让老年人大脑中与前额叶相连的白质束更完整了。
大脑是一个复杂的系统，这些新发现已经开始改变我们对大脑运作机制的理解。长期以来，髓磷脂一直被认为是轴突的惰性绝缘层，但现在我们知道，这种成分能够调控神经信号的传递速度，在人们的学习过程中发挥着关键作用。在突触之外，我们正在完善对突触的可塑性的认识，以便更全面地理解大脑在学习时的改变。
作者简介：道格拉斯·菲尔茨是美国国立卫生研究院（NIH）的高级研究员，主要研究神经系统的发育与可塑性。
本文译者：姜海纶是中国医学科学院博士，研究方向为神经药理学。
