蔚蓝的大海不仅给我们带来心灵上的愉悦，它蕴含的海洋生物药物资源也能治愈我们的身体。海洋堪称一个巨大的“蓝色药库”，从海洋中获得的特殊化合物给治疗复杂疾病带来了新希望。海洋药物对复杂疾病有哪些贡献？海洋中存在抗肿瘤药物吗？
出品：格致论道讲坛
以下内容为中国科学院海洋研究所副研究员吴宁演讲实录：
人们都说：海是有治愈力量的。
蔚蓝的大海带给我们的不仅仅是“面朝大海，春暖花开”的心灵上的治愈，它蕴含的丰富的海洋生物药物资源也带给我们身体上的治愈。
我们华夏民族是一个非常智慧的民族，早在公元前三世纪就认识到了海洋生物的药用价值，并且用它来治疗疾病。
海洋药物的发展历程
在《黄帝内经》中有一则方剂记载：“四乌则骨，一虑茹丸”。该方剂以鲍鱼汁共饮可以治疗妇女血崩。
到了秦汉时期，人们对海洋生物的药用价值认识就更加深刻，于是在《神农本草经》中记录的有明确药性的海洋生物药物就有13种。
到了明清时期，我国海上力量增强，对海洋的探索能力也更加深入，所以在《本草纲目》以及《本草纲目拾遗》中记录的海洋药物就有110种。
改革开放以来，我国更加重视对海洋生物资源的挖掘和利用。
2004年，国家海洋局启动了我国近海海洋生物资源的调查与评价专项，也称为908专项，历时5年时间，把从南到北的近海海洋生物资源都做了系统的调查。
2009年，由中国海洋大学管华诗院士带领编撰的《中华海洋本草》一书，就详细记录了有明确药性的海洋中药613种。
给大家列举两种非常常见的海洋中药。
左边这个是鲍鱼的壳，在中药里又叫石决明，听它的名字与决明子很相似，的确，它们的功效也有些类似，都有清肝明目的功效。
右边的是《黄帝内经》中提到的乌贼骨，是止血良药。
小时候，老人就会把吃完的乌贼骨留下来，把它干燥了，如果有手指割破、擦伤，就会刮下来一点粉末，涂上就能很快地止血。
不仅这些海洋中药是海洋药物的研究对象，就连这种广东人特别喜欢吃的海鲜、生蚝、海蛤，也是海洋药物的研究对象。
海洋药物的发展源于中医中药的发展，但是现代的海洋药物更多的是指以海洋当中的植物、动物、微生物为药源，利用现代的科学技术方法提炼而成的药物。
它们大多属于天然产物的范畴，或者是基于天然产物改造而来的。
我们都知道，地球是一个蓝色的星球，地球的表面有71%被海洋所覆盖。
也就是说，海洋是地球上最大的生态系统，它蕴含的生物资源的丰度是远高于陆地生物的。
右图是海洋生物的分布图。
我们看上层，它是处于潮间带的生物，这一部分的生物丰度是最大的。但是，这部分的生物要忍受潮涨潮落这样一个巨大的环境落差。
处于中间层和下层的海洋动物，要忍受缺少光照、缺氧以及高压，甚至是高寒的极端环境。
海洋生物为了生存，就会在自身成长和代谢的过程中产生一些特殊的物质。
这些特殊的物质被天然产物化学家拿过来，就能获得结构比较独特、活性也比较特殊的物质。
但我们现在发现的海洋化合物有3万多种，其中有一半具有很好的生理活性。
换句话说，海洋堪称一个巨大的“蓝色药库”，海洋药物也是海洋给予人类最珍贵的馈赠。
正是因为从海洋中获得的这种特殊结构的化合物，还有它们特殊的功能，给复杂疾病的治疗带来新的希望。
海洋药物对复杂疾病的贡献
早在上世纪80年代，我们实验室的老一辈科学家徐祖洪研究员，就在海带中发现了一种特殊化的硫酸多糖，叫褐藻多糖硫酸酯，它在抗慢性肾衰上具有很好的疗效。
现在基于褐藻多糖硫酸酯开发的抗肾衰药物，也已经成为临床上治疗肾衰的主要用药之一。
后续的研究我们又发现这种硫酸化的多糖，对糖尿病的并发症还有很好的疗效。
2015年，我们也提交了它对糖尿病肾病的临床适应症的申请。
目前，我们也进行了糖尿病足的研究，也已经完成了全部的临床前实验，正在提交临床申请。
海洋药物也在神经退行性疾病，也就是大脑里有个“橡皮擦”的阿尔茨海默症当中获得了一个重大突破。
它也来源于海藻，就是海藻当中提取的甘露寡糖二酸，GV-971，去年也被批准用于阿尔茨海默症的治疗。
除了上述重大疾病外，海洋药物对复杂疾病的贡献最大的其实还是癌症。
下面我给大家介绍一种海洋界的抗肿瘤明星，就是这个海鞘，它是一种非常美丽的被囊动物，在海洋当中也是分布极广。
大概有2300多种海鞘，大致可以分为三类，也就是左上图的菊海鞘，左下图的通体透明的玻璃海鞘以及右图的柄海鞘。
为什么说它们是抗肿瘤界的明星呢？
因为目前进入临床研究的海洋类的抗肿瘤药物，大约有将近一半是来自于海鞘的，而且第一个被批准用于临床治疗的海洋抗肿瘤药物也来源于海鞘。
大概在上世纪60年代，美国发起了一个向海问药的热潮。
也就是在那个时候，他们在加勒比海鞘里面发现了一种具有很强的抗肿瘤活性的物质，他们当时把它命名为海鞘素。
由于当时条件的限制，并没有解析出海鞘素的化学结构，直到1990年，美国伊利诺伊大学Rinehart教授解析了它的化学结构。
1994年，西班牙有一个制药公司pharamar买了他的专利权，他们想把它开发成一个抗肿瘤的新药。
当时人工养殖了大量的海鞘，试图从里面提供足够量的抗肿瘤的 Et743，但当时每一吨只提不到一克，显然这个量是不够临床研究的。
他就求助了哈佛大学化学系的教授，1996年打通了它的全合成路线。
2007年，这个药物终于被欧盟批准，用于软组织肉瘤的治疗。
它是1969年时活性被发现，但是直到2007年才上市，中间经历了30多年的过程，这也说明海洋药物研发是比较困难的。
采样难、提取难、合成难，但是这个药物的上市也给了海洋药物研发的人很大的信心，也就是说好的东西、有用的东西就一定会发光的。
海洋药物对于癌症的另一个贡献就是在癌症痛上面，大家应该都知道，影响肿瘤病人生存质量的一个很重要的原因就是疼痛。
据统计，55%的肿瘤病人经历过中度至重度的疼痛，66%的癌症晚期患者或转移瘤患者经历了重度的疼痛，这种疼痛到底有多疼？
如果我们把分娩的疼痛比喻成10级痛，那么癌症晚期的疼痛就是持续性的10级痛。
生产痛可以随着婴儿的娩出得以缓解，但是这种疼痛是无法缓解的，目前能缓解这种疼痛的只有吗啡。
吗啡是一种依赖性、成瘾性药物，所以随着使用时间的延长，必须增加它的使用剂量，这种药物在医院里面是严格管控的。
所以这么多年来，药学家一直在致力寻找，有没有一种药物既可以止痛，但又不具有成瘾性呢？
我们在美丽的贝壳类的芋螺中找到了答案，芋螺有非常漂亮的外壳，在南海海域中分布也极广。
左图就是芋螺捕食小鱼的场景，这种美丽的东西并不像它看上去那么善良。
芋螺捕食小鱼的时候，会伸出长长的舌吻，它的舌吻上长了很多带毒的齿舌，一旦猎物靠近，它就会喷射出这些有毒的齿舌。
猎物一旦被射中，在短短的几秒钟之内就会丧失意识，然后成为芋螺的腹中餐。
右图是一个被同伴杀死的芋螺，它身上有飞剑一样的齿舌。
正是基于这种现象的观察，奥利维拉教授就开始着手研究毒素致死的原因，他从毒素中发现了几百种短肽，而且都具有神经毒性。
他当时就想说能不能研发成药物，他的疑问被在他们实验室实习的一个小伙子，就是右上图的麦金托什解答了。
当时，麦金托什刚刚高中毕业，即将开始他为期7年医学生涯，他就来到奥利维拉的实验室，想寻求一份实习的工作。
奥利维拉就把提纯短肽的工作交给了他，他也不负众望，在繁重的医学学习生涯之外，他都在实验室里面做短肽的提取工作。
他经历了7年，终于找到了w—芋螺毒素，也叫齐考诺肽。
齐考诺肽有惊人的止痛效力，它的止痛效果是吗啡的1000倍，但是却不具有成瘾性，所以这就给广大的癌症患者带来了福音。
齐考诺肽也在2004年被美国的食品药品监督管理局批准用于镇痛的治疗。
寻找海洋中的抗肿瘤药物
前辈科学家这种孜孜不断的追求精神，也在激励着我们。
我们实验室团队主要关注于两类物质，一类是从海藻中来源的多糖或寡糖，一类是从海洋动物当中来源的多肽或寡肽。
我们除了关注慢性肾衰和糖尿病并发症的治疗外，还关注着另一种重大疾病，就是肿瘤，尤其是转移性肿瘤。
大家可能说，癌症研究了这么多年，癌症药物也这么多了，还有必要研发它的新药吗？
答案显然是非常有必要的，因为癌症很复杂，它不是一个单一性疾病。
世界上没有两片相同的树叶，也没有两个完全一样的肿瘤病人，我们要做的就是研发更多药物，给临床医生更多可供选择的药物。
肿瘤另一个难治的原因就是肿瘤的转移，在脑部发现的肿瘤，有可能不是脑部原发瘤，有可能是从肺癌转移过去的。
但它有可能也是从乳腺癌转移过去的，甚至有可能是从皮肤黑色素瘤转移过去的。
这种转移性肿瘤更具有隐蔽性，更难被发掘。
有研究报道，在结肠癌比芝麻还小的时候，它就开始发生转移了。
这种肿瘤转移也是导致肿瘤治疗失败以及肿瘤死亡的一个重要原因。
多年来，我们试图寻找海洋中有没有一些活性物质，能够抑制肿瘤细胞的转移。
我们在萨氏海鞘中发现了一个含有56个氨基酸的多肽，其中含有12个半胱氨酸，能够形成致密的空间结构。
当我们用它作用于癌细胞时，我们看右图，右图上面的a图是一个正常的癌细胞。
当它作用之后，癌细胞周围的突触消失，细胞之间的连接也消失，细胞开始变圆，最后它失去了它的转移性，然后慢慢地死亡。
动物实验也表明它能够很好地抑制肿瘤的生长和转移。
另外，我们关注的一个海洋动物就是文蛤，为什么关注文蛤呢？
一个是在经典古方中有文蛤除瘤的记载，另外就是在海边的民间还流传着“文蛤除瘤”的传说。
并且我们观察蛤类生活的环境，它是生长在潮间带的，它要承受潮涨潮落的环境落差，但是这个蛤却非常长寿。
不知道大家有没有看过报道，世界上最长寿的动物，不是海龟，是蛤。
去年发现了一个叫“明”的蛤，它已经活了507岁，它最终死亡的原因是科学家要拿它做实验，搞清楚它到底活了多少岁。
也就是说蛤类可能有很强的抗逆性，所以我们就决定用蛤来做实验，但这中间还有一件有趣的事。
我们和大家一样，我们拿蛤做实验，蛤一打开就是肉，我们就拿这个肉先做实验。
经历了两年的时间，我们终于在肉里找到了一个抗肿瘤活性还挺好的蛋白，但是它的含量特别低，在一吨当中也就得到了几克。
但是我们做这个肉的时候会把体液挤出来，这样一吨就产生了两大桶的体液，体液怎么处理呢？
我们当时也好奇这里面到底有什么，就测了一下它的蛋白浓度，发现蛋白浓度还是蛮高的。
然后又拿它的出体物去测了一下抗肿瘤活性，就发现它的抗肿瘤活性比肉里面还要好。
接着我们就用这个体液来追踪它的活性，分离得到了一个多肽，我们叫它MML，它在抑制肿瘤转移方面也有很好的疗效。
大家可能都疑惑了，说以后我要是做文蛤的时候，是炒还是蒸呢？
其实无论是炒还是蒸都好，炒可能更入味，蒸可能更好地保存它的营养素。
但无论是炒还是蒸，我们都不能够达到吃文蛤就能防癌的目的，因为它的含量还真是太低了。
我们从文蛤中获得MML，作用于肺癌细胞时，发现它就是把这个细胞从它生长的原位，然后一下子就让它突触也消失了。
好像从一个煎鸡蛋变成了一个煮鸡蛋，然后慢慢地骤缩，失去了它的转移能力，并且慢慢地死亡。
动物实验也表明它能够很好地抑制小鼠肿瘤的生长和转移。
肿瘤生长的微环境
随着对肿瘤转移研究的深入，我们发现单单抑制肿瘤细胞的转移能力，还不能够完全抑制肿瘤的转移，肿瘤的转移还需要合适的”土壤”。
1889年，英国医生Stephen Paget提出肿瘤转移的“种子-土壤”学说。
说肿瘤细胞具有向全身转移的能力，但是它在何种组织当中定植下来，一定是取决于这个“土壤”是否适合生存。
这个“土壤”也就相当于肿瘤生长的微环境，这是第一次提出了肿瘤微环境的概念。
肿瘤微环境指的是什么呢？
这就是肿瘤生长的一个环境。
我们做手术时切除的是整个瘤体积，这整个它全部都是肿瘤细胞吗？
其实不是的。
它还有蓝色的免疫细胞，还有棕褐色的成纤维细胞，还有上皮细胞，还有黄色的脂肪细胞，还有基底膜细胞以及它周围的血管，还有渗透在其中的因子。
这些共同组成了肿瘤的微环境，大家可能说，肿瘤这个体系里本身就有免疫细胞，为什么肿瘤还能肆无忌惮地生长呢？
因为肿瘤生长的微环境是一个免疫抑制环境，可能大家都听过肿瘤免疫治疗，肿瘤免疫治疗的目的就是要激发肿瘤微环境里的免疫细胞去工作。
但是肿瘤细胞特别狡猾，它要在这个地方定植，首先过来要和免疫细胞交朋友。
它一过来就会释放一些趋化因子，就相当于给了这些免疫细胞一些“糖丸”，告诉它们说我是你的朋友，你不要攻击我。
这些免疫细胞受了肿瘤细胞的诱惑，或者吃了人家的“糖丸”后，就变得立场不坚定了，要么就睁一只眼闭一只眼，要么就干脆变成了它的同盟。
所以现在肿瘤免疫治疗，就是要把被迷惑了的免疫细胞激发起来，让它们回到工作岗位上。
但是肿瘤免疫治疗又受到肿瘤微环境的影响，其中就有变成帮凶的肿瘤巨噬细胞的影响，我们又叫肿瘤巨噬相关细胞。
它本来的作用就应该像左图一样，张开它的大嘴，把这些入侵的肿瘤细胞吞噬掉，充当杀手的角色。
但是它却是一个不坚定分子，肿瘤细胞给了它一些趋化因子，给了他一些"糖丸"，吃完之后他就穿上了黄马褂，变成皇协军，开始帮助肿瘤细胞生长转移。
但是它还是一个不坚定分子，当在很好的环境教育下，也就是再给它一些因子，给它合适的诱导的情况下，他会脱下黄马褂，穿上它的蓝色制服变成警察。
现在动物实验也表明，如果我们抑制肿瘤里的 M2型巨噬细胞，让它脱下黄马褂，向M1警察型去发展时，小鼠的肿瘤生长就会受到抑制，小鼠的生存期也会延长。
现在我们做的工作，是用海洋中的活性物质作用肿瘤相关巨噬细胞，让它把m2型的肿瘤相关巨噬细胞变成m1型。
这项工作我们也正在进行中，我们也期待它能够获得突破，给肿瘤治疗带来更多的选择。
从研究到成果的应用还有很长的一段路要走，但是我们最终就想达到这样的目的，就是把肿瘤抑制在它的原位，然后从它的病灶部位连根拔起。
虽然这个过程还有很长的一段路要走，但是我们相信只要敢想敢做，我们终将会实现。
有一次，我在孩子的教室外面看到了这两句话，我觉得它适合小孩子也适合我们，我也想把这两句话送给大家。
用我们所有的想象去想，坚定我们的信念，用我们的所有努力去实现我们的信念。任何成功都源于我们不放弃、不怕失败的努力尝试。
随着我们对海洋科学探索能力的增强，不断有海洋中的新物种被发现，科学采样人员，包括水下机器人，可以带给我们更多的样品。
微生物学家、天然产物化学家，他们可以帮助我们获得更多的化学结构，化学合成以及修饰的人员可以更多地为我们提供药源。
计算机辅助筛选可以帮我们更快速拿到候选化合物，还有临床医学、临床药学以及药理学。
在大家的通力协作下，相信海洋药物未来可以为更多的疾病作出贡献。
在我们各个学科的共同努力下，也期待更多的年轻人加入海洋药物研究的队伍中，我们最终会建造中国的“蓝色药库”，实现海济苍生的梦想。
“格致论道”，原称“SELF格致论道”，是中国科学院全力推出的科学文化讲坛，由中国科学院计算机网络信息中心和中国科学院科学传播局联合主办，中国科普博览承办。致力于非凡思想的跨界传播，旨在以“格物致知”的精神探讨科技、教育、生活、未来的发展。获取更多信息。本文出品自“格致论道讲坛”公众号（SELFtalks），转载请注明公众号出处，未经授权不得转载。
