激素是人体的化学信使，控制着各器官的生理功能。其中黄体生成素、卵泡激素、绒毛膜促性腺激素都是糖蛋白激素，可调节人体的性发育、精子发生、卵子成熟，促进第二性特征的发育和维持。
2021年9月22日，中国科学院上海药物研究所徐华强/蒋轶团队联合浙江大学张岩团队，在国际权威学术期刊《自然》上发表了最新研究成果。他们首次解析了糖蛋白激素的G蛋白偶联受体结构，即全长黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体处于失活状态和多种激活状态下的四个结构，为临床开发替代激素治疗的小分子药物具有重要的理论和现实意义。
糖蛋白激素是临床重要的治疗药物，其中促卵泡激素和促黄体生成素用于辅助生殖及体外受精，以及治疗女性不孕症和男性促性腺功能减退症等；绒毛膜促性腺激素用来诱导女性排卵，增加男性精子数量等。尽管几十年来糖蛋白激素的临床应用取得了成功，年销售额达数十亿美元，但糖蛋白激素如何激活人体细胞中的受体机制仍然未知。
由于糖蛋白激素受体结构的特殊性，体外获得全长的该类蛋白困难重重，极大地限制了人们对于该类受体的激素选择性，以及受体激活机制的理解。同时，结构信息的缺乏也制约了靶向该类受体的小分子治疗药物的研发。
通过大量尝试，研究人员克服了全长失活受体构象高度不稳定的技术难题，最终解析了失活状态下的全长黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体的电镜结构，分辨率为3.8埃。这也是第一个全长单独G蛋白偶联受体结构的电镜结构。
研究人员通过进一步结构分析和功能试验验证，最终提出了激素配体激活受体的模型。
此外，研究人员还解析了处于Ⅰ期临床试验中的一款小分子化合物与全长黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体相互作用的分子细节，为临床开发小分子药物替代激素治疗提供了重要的结构模板。
栏目主编：黄海华 文字编辑：黄海华 题图来源：视觉中国 图片编辑：项建英
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