后，吕氏专权，对前朝大臣心怀疑忌。陈平审时度势，虚与吕氏周旋，暗中积蓄力量，等待时机。不久，孝惠帝早亡，吕后欲立吕氏亲属为王，询问丞相王陵的意见。王陵坚持汉高祖立下的“非刘氏而王者天下共击之”的遗嘱而坚决反对。吕后极为不满，又问陈平，陈平回答说：“可以。”于是吕后罢免了王陵的丞相之职，而任命陈平为丞相。
陈平任丞相后，始终忧谗畏讥，因此他委随圆滑，应变令权，以权谋善处君臣关系。为了解除吕后对他的怀疑，他故意不理政事，在家天天饮酒，与歌儿舞女嬉戏。吕后之妹因樊哙被囚之事而对陈平怀恨在心，常在吕后面前说陈平的坏话，说他任丞相却不做事。陈平听说后，反而变本加厉，消磨于酒色之中。吕后听了，心中暗暗高兴，于是吕后放松了对陈平的警惕。陈平通过韬晦之术不仅保全了自己，而且也为后来平定吕氏之乱积蓄了力量。吕后死后，陈平联络朝中旧臣，一举诛灭吕氏，拥立孝文皇帝，安定了刘氏天下。
