刘邦登基后，当年和项羽争夺霸权期间分封的李成王，如彭越、英夫、韩信等，成为他宿夜担心的心腹大患，想尽快消除。
在这些异姓王中，韩信的才能和声望最大，也更让刘邦妒嫉，放心不下。韩信被软禁之后，明白刘邦忌惮他的功劳，经常称病不出，行事低调隐忍。在整理兵法的日子里，刘邦不时去看看他。有一次，刘邦问韩信：“你看我能指挥多少士兵？”韩信坦率地说：“最多十万。”刘邦又问：“那你自己呢？能带多少兵？”韩信答道：“多多益善。”这就是成语“韩信点兵，多多益善”的来历。刘邦听后大笑，“你多多益善，又怎么做了我的臣子？”韩信平静地回答：“陛下虽然不善带兵，却善于带将，所以我是陛下的臣子。陛下的位置是上天赋予的，并不是靠人力能抢到的。”韩信这番话，是告诉刘邦，虽然他的才能高于刘邦，并不会因此而心生反意，觊觎皇位。谁该坐皇帝的位置是由上天决定的，并不是人为就可以改变的。
虽然如此，刘邦仍然不想放过他。他顾忌的是韩信功高盖世、行为端正，贸然处置必使群臣心寒、天下人不满。况且当初因韩信战功卓著，他曾经答应过韩信“三不杀”，就是“见天不杀，见地不杀，见铁不杀”。他既想杀了韩信，又不想留下“恩将仇报”、“背信弃义”的恶名，一直苦于没有两全之计。刘邦的妻子吕后看出他的心思，鄙视他瞻前顾后、敢想不敢干，有心越俎代庖。
吕后，名雉，为人刚愎，阴狠毒辣。她年轻时全家为躲避仇人搬到沛县。她父亲吕公见刘邦面相不俗，便把吕雉许配给他为妻。刘邦在彭城大败于项羽之时，慌乱之中和家人失散。吕后和刘邦的父亲被项羽军队俘获，成为人质。一直到韩信占领齐地，攻占了楚军的粮仓，项羽被迫提出鸿沟议和，释放了刘邦的家人，吕后才得以结束两年多的人质生活，回到刘邦身边。
这样说来，韩信是吕后的恩人。不过她并不理会这些。不久之后，开国功臣陈豨自称代王，联合韩王信、燕王绾举赵代之兵反叛，刘邦亲率大军北上征讨，吕后及萧何守卫国都长安。吕后见时机已到，收买了韩信的门徒栾说，封他为慎阳侯，让他诬告韩信“谋反”。然后胁迫萧何出面，诈说刘邦平定叛军告捷，要诸侯与群臣入朝祝贺，以此为借口把韩信骗进宫来。精明过人的萧何看出吕后手里的证据不足为信，但畏忌她手段狠毒，不敢违命。
萧何当年全力推荐韩信为大将军，统领三军，堪称韩信的知音。因此韩信对萧何一直尊敬有加，信任不疑。虽然他心里不愿意去参加这种活动，但碍于萧何的情面，勉为其难来到长乐宫。一进宫，事先埋伏的武士一拥而上，将他围住。韩信方知上当，急呼萧何，但哪里还有萧何的身影？吕后坐在大殿之上，声色俱厉，指责韩信意欲加害她和太子，根本不给韩信任何申辩的机会，将其架至长乐宫悬钟室处死了。一代名将就这样被吕后设计杀害。
杀了韩信，吕后仍不善罢甘休，又下令灭韩信的父、母、妻三族。时值寒冬正月，茫茫大雪，遮天蔽日，数千无辜，血染长安。哭号之声，伴随凛冽北风的呼啸，飘荡在长安上空。长安满城人尽嗟叹，无不悲怆。大家都说淮阴侯以千金报漂母的一饭之恩，又怎么会去反叛当年解衣推食的皇帝？如果真的有心谋反，又怎么会因为萧何的几句话轻易就进宫朝贺？如果韩信没有背叛皇帝，是皇帝狠心辜负韩信的一片忠心，那么韩信之死又是何其冤屈？！
刘邦平陈豨回来后听到韩信的死讯，没有问吕后为什么杀韩信，也没有责问为什么不等他回来处置，只是问韩信最后有什么话留下。史书上记载他的反应是：“且喜且怜之”，一方面高兴了去了心头大患，另一方面又觉得韩信实在可怜。
杀害了韩信，他们又以同样的手段对付彭越。彭越是昌邑人，曹泽强盗出身，从刘邦奉楚怀王之命率兵西进入关时，彭越就率部相助。在楚汉战争中，彭越一直在楚军的后方牵制项羽，很大程度上缓解了刘邦的压力。在刘邦非常困难的时候，他又把缴获的大量粮食供给刘邦的汉军。刘、项决战之前，刘邦曾与韩信、彭越有过约定，胜楚之后三人平分天下，事后却只封彭越为梁王，彭越也没有太介意。
彭越年龄与刘邦接近，性格、脾气也多有相投之处，在一班开国老臣中，他是与刘邦走得最近的一位。他处事谨慎，特别是韩信被废为淮阴侯之后，他则更加小心翼翼，如履薄冰。
陈豨叛乱时，刘邦令各诸侯王率兵一同征讨。彭越年事已高，又正病着，就派部将率兵到邯郸会师刘邦。刘邦十分不满。回到洛阳后，给他安了一个反叛的罪名将他废为庶人，流放到蜀国的青衣县。
彭越在发配的路上遇到吕后，他以为碰上了救星，就向皇后哭诉自己的冤屈，并说自己年龄大了，不求别的，只要能在昌邑老家度过余生就心满意足了，不敢再有别的非分之想。吕后把彭越扶起来，宽慰他说：“梁王不必伤心，一切有我呢。你就随我的车驾回洛阳，见了皇上，我替你去说。”
一到洛阳，她就责备汉高祖不该放虎归山，应该斩草除根，以除后患。为了坐实彭越的罪名，她收买了他手下的舍人，让他诬告彭越反叛，手段与对付韩信同出一辙。结果，倒楣的彭越不仅身死族灭，吕后还将他的尸体剁成肉碎做成肉酱，分给各路诸侯品尝。
刘邦和吕后担心杀害韩信一事会让后人非议，就罗织罪名，编造材料，不仅给韩信扣上“谋反”的罪名，还将郦食其和钟离眛之死也算到韩信的头上以污其名节，并把这些都写进官方档案和史书里，使历史的真相被掩盖。
