《我不是药神》想必很多人都看过了。它的剧情并不复杂：瑞士诺瓦公司高价售卖治疗慢粒白血病的药“格列宁”，我国老百姓根本吃不起。卖印度神油的穷老板徐峥为了赚钱，铤而走险去印度代购高仿药“印度格列宁”回国倒卖。他虽然赚到了大钱，却一直在治病救人和违法犯罪的边缘徘徊。
药神的故事和药物本身都是有原型的。在现实中，徐峥演的药神程勇的原型是无锡白血病患者陆勇，天价药品“格列宁”的原型是格列卫（Gleevec），瑞士药厂“诺瓦公司”原型是瑞士的Novartis公司。
名字一点都不像，不仔细看还真是完全看不出来是原型呢……
鲁迅先生曾经说过，一千个读者，有一千个鲁迅先生。作为一名化工人， 感动之余我的思路就完全跑偏了：
- 同样是格列宁，为啥瑞士诺瓦公司要卖40000块，而印度辣鸡土工厂只卖500块还药效一样好？
- 印度人的有机化学为啥这么牛逼？我平时还老觉得印度人发的paper坑多……
- 如果印度辣鸡工厂都这么牛逼的话，以我的聪明才智，岂不是在家就能合成点格列卫出来……
怀着这样的疑惑，我决定去查查文献。格列卫 (Gleevec)，学名叫甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)。这个伊马替尼听起来可能有点复杂，通俗地说其实就是4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。伊马替尼(Imatinib)的结构大概长这样
瑞士的公司牛逼就牛逼在，能在万千有机物中，一眼就认定了这个分子是有用的
你看这个分子结构它又长又宽，而且里面有一堆氮原子和芳环，一看就超纲了，比我们课上学的那种乙酸和乙醇加浓硫酸合成乙酸乙酯超得不是一点半点啊……
虽然不知道为什么，但总感觉把自己转起来就很高端
但是这世上没有什么难得倒智慧的中国化学民工！在我的眼中，就算给我一坨屎，我也能给你合成出哈根达斯！我很快在google scholar里检索了格列卫的生产方法，查到了一篇来自剑桥大学化学系的文献。
剑桥的paper当然是非常牛逼了啊！一项来自剑桥大学的研究表明，只要在任何一句话前面加上一句来自剑桥大学的研究表明，无论后面的话怎么扯蛋，都会有无数人相信的。
文章标题大概说的是什么bcr-abl基因相关的什么抗慢性粒细胞白血病的伊马替尼的什么合成什么的……这就是我想要找的文献！而且剑桥大学的paper读起来自然也是如沐春风，感觉读完的瞬间就已经救人一命胜造七级浮屠了。
直到我看到了paper的第一作者……
居然叫Benjamin J. Deadman吗！你一个姓Deadman的人就不要来从事药学研究了好吧！多不吉利啊！！！很难想象他平时是怎么跟别人介绍自己的……“您好，在下就是你们在找的格列卫合成者，本杰明·死人。”
感觉这样一个博士生在实验室里想偷懒也挺难的，每次他跟导师抱怨“好累啊，我感觉自己差不多是个死人了……”也没用，因为他就是个死人，从他进入课题组起他就一直是个死人……
这paper的老板通讯作者Steven V. Ley是学界大牛，剑桥化学系研究主任，皇家化学会RSC的前任会长，"100 most important people in British science"获得者，有机合成和连续流化学的大牛。如果我掌握了有机合成和连续流化学两项技能，说不定就能合成出整个世界……
paper的二作Mark D. Hopkin貌似也很厉害，发了一堆格列卫的文章，应该是十分精通格列卫的合成方法了。我闲得蛋疼还在Steven V. Ley组官网的“Past Phd Students”上查到了这俩人
看起来Hopkin是Deadman的大师兄，或者带Deadman做的毕设……
遗憾的是，在“Past Postdoctoral Research Associates”栏里没看着他俩，看来他俩都没留下来读博后，格列卫合成这个方向令人堪忧啊……
我顺着Hopkin的学术轨迹查到了格列卫的合成路径！好像也不是太复杂。只要你学过有机化学，肯定能看懂66.7%，因为有个反应好像没学过。
下面就让我们来看看，这个格列卫究竟应该咋合成。
首先它的结构可以按三根主要的键拆成四大块
这些乱七八糟的结构放一块还要直接给出合成路径的话，这就没法玩了。我们先从最简单的地方入手，用酰卤和苯胺缩出中间的酰胺键，产率高达78%。
这一步记得把排气扇打开，别被酰氯毒死了
然后过柱子
第二步是经典的亲核取代反应，利用之前暗搓搓留下的Cl和小哌嗪上的仲胺，产物一下子又拉长了，产率也有70%
然后过柱子
到现在我们已经基本成功了！最后只要一步简单的反应，就成功地合成了格列卫！
简单个屁……这踏马是一个布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶联反应，是一个醇钠碱性环境中钯催化下的胺与芳卤交叉偶联生成C-N键从而构建胺的N-芳基化反应
小时候学有机时，我最大的梦想就是用自己的名字命名一个化学反应，把自己变成邢其毅的一章，让我的后人们每次考试前都要把“Daobi反应”记在小抄里。而这里的布赫瓦尔德-哈特维希反应也有一个非常浪漫的故事。
1995年，耶鲁大学的哈教授和麻省理工的布教授几乎同时发现这一反应，并分别独立地发表了论文！后人不知道该算谁头上，于是将这个反应命名为布赫瓦尔德-哈特维希反应。
世界上最浪漫的事大概就是你们并没有彼此表露心迹，但同时做成了一样的科研，从此一个短短的小横杠把你们的名字紧紧相连，成为了一个新的有机反应而相伴永远……
至于那个奇怪的吡啶连嘧啶是怎么来的，文献里没说。组里比较有钱的话应该是直接高价买的，没钱的话应该是招了个博士生合成的。如果合成的话应该是用酮、胺和硝酸胍这样子
而且看Hopkin文献的时候发现这么一句
Unfortunately, we were unable to easily chemically differentiate between these species ... However, this was not problematic ..... eluted automatically using a Biotage SP1 purification system to give the final product in 69% yield with better than 95% purity.
牛逼啊……这组里最厉害的地方可能就是他们有一套自动过柱子系统，自动啊！简直是人类历史上最伟大的技术革新，如果引入国内能拯救多少有机民工的双手和头发！
到这里，我们已经知道如何从零开始合成格列卫了！我开始磨刀霍霍搓手手，马上我就可以在家买点原料和仪器，拯救无数白血病人，成为新一代药神了！
首先我们来算算合成格列卫的成本，由于实验员的工资成本可以忽略不计，此处只计算原料成本
注：药品价格来自百灵威和Sigma。尽管长期给我供货的马师傅说他的价格才是全世界最低的，但总觉得他在唬我
以当量和各步产率换算，用150 mol酰氯、100 mol苯胺、156 mol哌嗪、54.6 mol嘧啶可以得到37.7 mol格列卫！算下来格列卫的成本大概是
=860.6 元/g
如果考虑到那种2696元/g的贵族催化剂什么的，价格还要更高！
这还只是纯合成的物料成本！一项来自剑桥大学的研究表明，化学工程中有70%的能量花在分离工程上，所以产物提纯花的钱也非常多啊！白血病患者每天需要400 mg的药，如果吃我做的药，一年至少要12万……
印度人真厉害……看来我是注定成不了药神了，还是写写推送吧……
参考资料
[1] Deadman BJ, Hopkin MD, Baxendale IR, Org Biomol Chem, 2013, 11(11): 1766-1800.
[2] Kil KE, Ding YS, Lin KS, Nucl Med Biol, 2007, 34(2): 153-163.
[3] Liu YF, Wang CL, Bai YJ, Org Pro Res Dev, 2008, 12(3): 490-495.
[4] Steven Ley组, www.leygroup.ch.cam.ac.uk
[5] 瑞士公司官网, www.novar