最近江湖上，两位疫苗界高手——社联疫苗和吴联疫苗为了争夺疫苗武林至尊宝座，进行了惊心动魄的争霸赛。
陶医生乐见疫苗高手切磋技术，但是任何比武都应该基于公平公正的规则。马保国老师的话很有道理，年轻人要讲武德，要讲武德，要讲武德。
疫苗比武，也要讲的武德，那就是基于科学、对等的比较，不搞田忌赛马。下面，我先向大家隆重介绍一下两位对手。
五联疫苗：源自百年老店法国巴斯德公司，师出名门，商品名：潘太欣。
全球范围内使用了23年，在104个国家累计接种近3.6亿支。其中，在中国使用9年，累计接种超过2000万支。积累了海量有效性和安全性数据。
预防五种疾病：1.白喉、2.破伤风、3.百日咳、4.b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病、5.脊髓灰质炎。
宝宝2、3、4、18月龄各接种1剂，只需4剂，可以替代传统的3种疫苗（百白破疫苗+hib疫苗+脊灰疫苗）的12个剂次，让宝宝少折腾8次。
巴斯德的五联疫苗（原名很长）
四联疫苗：源自中国北京民海公司，商品名：新美联吉泰。
这是一家16岁的民营疫苗企业，初生牛犊不怕虎，在国药集团六大所的强大围攻下，居然拿下了中国首个国产四联疫苗，着实不简单。四联疫苗在中国使用7年，累计接种超过1600万支，也有良好的有效性和安全性证据。
预防四种疾病：1白喉、2百日咳、3破伤风、4流感嗜血杆菌感染，比五联疫苗少预防脊灰。
宝宝可以在3、4、5、18月龄各接种1剂。可以替代传统的2种疫苗（百白破疫苗+hib疫苗），让宝宝少挨4针。
民海的四联疫苗（原名也不短）
选手介绍完了，再分析一下强弱。
实力：五联疫苗胜出
五联疫苗预防5种传染病，四联疫苗预防4种传染病，两者都很有优势。如果四联疫苗是中量级拳手，那么五联疫苗多预防一种疾病，相当于重量级拳手，两者不是一个级别的对手，其实不适合在一起比较。
从预防疾病的绝对实力来说，肯定是五联疫苗多预防一种疾病（脊灰）而胜出。四联疫苗与脊灰疫苗一起接种，才能接近五联疫苗，还要看一下性价比。
性价比：自己掂量
五联疫苗目前的供货价格（零售加价不超过30元）是599元，四联疫苗是378元。脊灰疫苗需要接种4剂，如果全部选择免费疫苗，那么前2剂是灭活疫苗，后2剂是活疫苗。如果后2剂用灭活疫苗替代活疫苗，则目前需要自费（170元/剂）。
如果接种五联疫苗预防5种疾病，至少需要2396元。
如果接种四联疫苗+全部免费脊灰疫苗，也能预防5种疾病，至少需要1512元。
如果接种四联疫苗+2剂免费脊灰灭活疫苗+2剂自费脊灰灭活疫苗，也预防5种疾病，至少需要1852元。
五联疫苗比四联疫苗的两种方案贵30%～60%。
其他需要考虑的问题：
一、不折腾
相比四联疫苗+脊灰疫苗组合，五联疫苗可以让宝宝少挨几针，家长也减少了奔波接种门诊的次数，接种医生也减轻了不少工作量。
这些综合优势，正是多联疫苗在全球广受欢迎的重要原因。目前联数最多的是六联疫苗，在五联疫苗基础上再联合了乙肝疫苗。六联疫苗在全球范围已经上市多年，已经在全世界90多个国家使用，包括美国、欧洲、加拿大、澳大利亚和新西兰。
联合国儿童基金会（UNICEF）在资助最贫穷国家的疫苗项目中，也会常规采购五联疫苗和四联疫苗等。这些疫苗资助项目从2004年就开始了，这说明联合疫苗早已广泛使用，且被权威机构认可。
UNICEF五联疫苗采购价格
中国于2010年，被UNICEF从疫苗资助国家清单中除名。原因也很简单，中国的人均平均国民总收入已经超过1630美元，不再属于需要资助的最贫穷国家。
陶医生觉得，中国儿童接种的疫苗会越来越多，家长的经济条件也会越来越好，不折腾越来越重要，联合疫苗的接受度会越来越高。
二、百日咳疫苗的两个问题
针对白喉、百日咳、破伤风、B型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病、脊灰这5种疾病，除了百日咳的其他4种疾病，用疫苗预防的效果都很好。
百日咳疫苗需要单独拿出来说一说。
大家还记得长春长生狂苗作假事件么？
当时还有一个插曲：狂苗作假事件还牵扯出更早的白百破疫苗不合格召回案，其中不合格的正是其中的百日咳疫苗成分效价不达标。
又有细心网友发现，山东的百日咳报告发病率特别高（绝大多数为婴幼儿），且山东正好给儿童接种了大量不合格白百破疫苗，且没有采取补种措施，于是这名网友就认为山东的百日咳高发与使用不合格白百破疫苗有关。
山东百日咳报病数在2017年竟然占全国1/3
我当时写文章反驳，认为这种关联只是巧合，实际原因是山东作为加强百日咳报告的试点省份，试点效果很好，被中国疾控中心表扬了，因为报告了很多原本漏报的百日咳（详见：山东省疾控中心正副主任被免职，和接种了24万支不合格疫苗，百日咳报病数全国第一有关么？）
山东漏报严重，那么全国呢？当然也是大量漏报。
全球呢？
全球百日咳漏报也严重，但监测技术在不断加强，结果发现全球百日咳疫情有复燃的趋势。发达国家发现百日咳复燃问题比较早，已经在想对策，中国最近才顾得上研究这个问题，先从加强病例监测开始，摸清问题的严重性再说。
美国1990-2018年间美国分年龄百日咳报告发病率
2005年以及2010年后各有一波疫情
小于1岁的婴儿发生率最高，后果也最严重
所以，百日咳的问题就是：全球范围，按时接种疫苗的孩子，仍然有大量中招者（成人其实也不少）。这个情况说明，百日咳疫苗的效果还不够好。联合疫苗各成分中，百日咳疫苗就成了关键，其他疫苗的效果都比百日咳疫苗好很多，无需担心。
现在，让我们来聚焦百日咳疫苗。
最初，百日咳疫苗包含整个灭活的细菌体，被称为全细胞百日咳疫苗。这种疫苗效果不错，但不良反应太大，在上世纪70年代闹出乌龙事件，被英国和日本抵制过，但这两个国家最后还是恢复接种了，因为接种率一低，马上就百日咳疫情反弹。
日本经历百日咳疫苗乌龙事件后，于上世纪70年代末研发出不含整个细菌体的百日咳疫苗，被称为无细胞百日咳疫苗。这种疫苗温和许多，被全球广泛接受，逐步替代了全细胞疫苗，我国从2008年起也完成了这种替代。
然而，最近10年来全球范围内百日咳疫情的复燃，造成这种现象的重要原因之一，可能是无细胞百日咳疫苗的效果不尽人意。所以，世界卫生组织在2015年版百日咳疫苗立场文件（）中，特别提到还在用全细胞疫苗的国家谨慎用无细胞疫苗去替代。
这段百日咳疫苗发展史，总结就是很遗憾：人类对于百日咳免疫的认识还很有限，现有疫苗，无论是全细胞疫苗还是无细胞疫苗，都不能让人满意。
现在没有单独的百日咳疫苗，全部整合在白百破疫苗或以白百破疫苗为骨架的多联疫苗里。陶医生必须指出一点：五联疫苗里的百日咳疫苗，与我国国产的白百破疫苗或四联疫苗里的百日咳疫苗，其实工艺是不一样的。
之前，我国在2007～2010年使用过一段时间史克公司的进口白百破疫苗（婴幼儿剂型的英芬立适，青少年和成人剂型的博施立适），其中的百日咳疫苗和五联疫苗里的一样，技术上叫组分疫苗，成本较高，所以零售价超过200元。
英芬立适中的百日咳疫苗为三组分，分别是百日咳类毒素25微克，丝状血凝素25微克和外膜蛋白8微克；博施立适也是三组分，但三种组分含量分别为8微克、8微克、2.5微克。五联疫苗里的百日咳疫苗为两组分，分别是百日咳类毒素25微克，丝状血凝素25微克。
五联疫苗说明书里明示了百日咳类毒素和丝状血凝素的含量
无细胞百日咳疫苗的制备在全球分为共纯化疫苗和组分纯化疫苗两种工艺。我国现役白百破疫苗里的百日咳疫苗，技术上叫做共纯化疫苗，疫苗液含有各种成分，当然也包括组分疫苗里的那些成分，但问题是：没有把成分提纯后做成疫苗，而是报这种成分含量并不确定的、混沌的疫苗液直接做成了疫苗。相对来说，组分纯化疫苗工艺更先进，其有效抗原成分精确定量且纯度高。
共纯化疫苗的优势是便宜，给孩子免费接种的白百破疫苗，目前的政府采购价只有3.5元/剂。四联疫苗里的百日咳疫苗也是共纯化疫苗，虽然技术上进行了改进，但依然无法解决其本质问题。
以上都是百日咳疫苗的背景介绍，下面来说说四联疫苗和五联疫苗比武时，百日咳疫苗的关注点。
百日咳疫苗关注点1：不同工艺，无法直接比较
陶医生看到一张解释四联疫苗与五联疫苗成分比较的图片，就百日咳疫苗来说，看似四联疫苗数据略优于五联疫苗（4.5＞4，IU=国际单位），其实有点不讲武德。
这张表格有四个问题：
第一，文字错误，百日咳抗原含量格子里那个【毒素】，应该是没有毒性的【类毒素】，如果是能致病的毒素，那就变成毒苗，不是疫苗了；
第二，免费白百破疫苗或四联疫苗，并没有分别标明百日咳类毒素和丝状血凝素的精确含量，而是混在一起用一个数字来表示；
第三，五联疫苗明明可以标识【百日咳类毒素25微克，丝状血凝素25微克】，但却没有这么做。
第四，四联疫苗展示的是放行标准，其实就是企业的出厂标准。四联疫苗说明书上明示的，其实只是【不低于4.0 IU】，和五联疫苗这个数值一样。
四联疫苗说明书里明示，百日咳疫苗效价不低于4.0IU
陶医生觉得，如果五联疫苗里的百日咳组分疫苗，与四联疫苗里的百日咳共纯化疫苗没有实质性区别，那么五联疫苗又何必使用成本极高的组分技术呢？
所以，理性的判断应该是：百日咳共纯化技术只是解决了从全细胞到无细胞的升级，解决了公众关注的不良反应问题，未考虑到如何提高效果，好在其成本低，与我国现阶段的财政承受力匹配；组分技术是共纯化技术的升级，通过锁定成分、精确定量的方式，让百日咳的预防更加科学。
诚然，即便是百日咳组分疫苗，在国外的实践也表明效果还不够理想。我前面提到，史克的百日咳组分疫苗是三组分，五联疫苗只是两组分，另外五联疫苗还有五组分产品，此外各家的组分含量也并没有统一。
为什么组分疫苗竟然如此五花八门呢？
不怕丢脸，明说吧：人类对百日咳的免疫机制还没有理解透彻。
五组分是否一定比三组分好？两组分是否一定不如三组分？其实并未有盖棺定论。只有一个情况是确定的：不管几组分，百日咳类毒素和丝状血凝素这两种成分必然包含在内。为了提高疫苗保护效果，还需要添加何种组分，添加量是多少，目前还都在探索中。
在没有突破性进展前，增加百日咳疫苗的接种剂次，可能是提高人群免疫力最简单有效的办法。我国目前只安排免费接种4剂白百破疫苗，6岁本该也安排1剂白百破疫苗，但由于缺乏合适的剂型，所以6岁目前只能接种白破疫苗。发达国家已经普遍在4～6岁安排第5剂白百破疫苗，甚至还安排青少年时期接种。
我们必须意识到：对百日咳疫苗的探索，不可能倒退到共纯化技术上，后者不确定成分不确定含量的混沌特性，显然不符合疫苗未来的发展趋势。实际上，我国多家白百破疫苗生产企业都在发力组分疫苗，包括四联疫苗的生产企业。
百日咳疫苗关注点2：尽早接种尽早保护
世界卫生组织在百日咳疫苗立场文件中还建议：6周龄（1.5月龄）就给宝宝接种百日咳疫苗，同时还推荐孕妇接种。
这两个建议结合起来看，你就懂了：新生儿出生后没有免疫力，且非常容易感染百日咳，所以要靠【尽早接种疫苗+母亲接种传递抗体或减少感染】的方式保护新生儿。
目前，国产的白百破疫苗以及四联疫苗，都受限于我国白百破疫苗从3月龄开始接种的历史成规，非常遗憾地规定最早接种年龄是3月龄。甚至连五联疫苗也未能免俗，给出了【2月龄起接种】和【3月龄起接种】两种方案，据说是因为有些专业人员坚持【白百破疫苗只能从3月龄起接种】，否则算违规。
陶医生觉得，这些专业人员他们从来没有想过，白百破疫苗为什么就只能从3月龄起接种，难道理由只是【历史惯例】么？他们可能更不知道，大多数国家的白百破疫苗都从2月龄开始接种，中国的白百破疫苗为什么就不可以呢？
所以，从尽早预防宝宝百日咳的角度，五联疫苗2月龄起接种是中国目前的最佳选择，3月龄就太晚了。要知道，世界卫生组织建议的可是6周龄（1.5月龄），比2月龄还早了2周呢。
三、疫苗里的杂质
理想的疫苗，除了有效成分和辅助成分，其他杂质成分都不应该有。实际疫苗生产过程中，也会尽量去除杂质成分，但不管如何去除，总会留那么一点点，怎么办？制订相关标准，把杂质残留量限定在不造成危害的极低水平即可。
上图中提到，五联疫苗里有三种抗生素（新霉素、链霉素、多粘菌素B），其中前两种抗生素可以导致神经性耳聋，而四联疫苗里不含有这些抗生素，所以四联疫苗比五联疫苗更安全。
实际情况是，我国药典规定， 疫苗里如果添加过抗生素，那么所有抗生素残留量不得超过50纳克/剂。50纳克是一个非常小、非常小、非常小的剂量，其他国家的抗生素残留量值还比这个高几倍。
目前为止，全球范围内没有发生过疫苗内残留抗生素导致神经性耳聋的案例。导致神经性耳聋的抗生素剂量，是临床治疗用剂量，比疫苗内残留量至少要高100万倍以上。陶医生认为：如果疫苗内不添加抗生素更好，但如果不得不添加，那么符合我国药典标准的抗生素残留量不会造成任何危害。
中华预防医学会感控分会副主委肖永红教授2007年的研究显示，中国每年生产抗生素21万吨，我国人均年消费量为138g（包括食物和药物）。这意味着，我们每个人通过非疫苗途径摄入体内的抗生素量至少达到克级，这种情况下，去担心疫苗里那点纳克级别的抗生素根本没有意义。
那么四联疫苗里为啥没有抗生素，而五联疫苗里要添加抗生素呢？
那是因为五联疫苗里含有脊灰灭活疫苗。脊灰灭活疫苗是病毒类疫苗，在生产过程中需要抑制细菌生长，才需要添加抗生素。五联疫苗如果不包含脊灰灭活疫苗，那么就和四联疫苗一样，全部是细菌类疫苗，生产过程中就无需添加抗生素。
所以，在抗生素残留上，四联疫苗和五联疫苗没有可比性。如果一定要比，那就要用【四联疫苗+脊灰疫苗】和五联疫苗比。这样比，那【四联疫苗+脊灰疫苗】在安全性上只会有劣势，不存在任何优势。
所谓劣势，是指采用【四联疫苗+脊灰活疫苗+脊灰灭活疫苗】方案，那么其中的脊灰活疫苗存在致残风险以及在环境中变异恢复致病力的风险；如果采用【四联疫苗+脊灰灭活疫苗】方案，脊灰灭活疫苗里也有抗生素，这个方案和五联疫苗不就是彼此彼此吗？
其他杂质，比如甲醛、硫柳汞等，在疫苗里的含量都被控制在极低标准，不认为会对受种者的健康产生实质性损害，比这些杂质含量，没什么实际意义。
同种疫苗，价格差不多的情况下，去比较不同疫苗产品的杂质含量，选一个杂质含量低的产品接种，才有聊胜于无的意义。比如陶医生以前做过流感疫苗杂质的比较（流感疫苗，哪家强？），如果价格差不多，就选杂质控制得分最高的，是不是？
四联疫苗和五联疫苗属于不同的疫苗种类，比较杂质含量是不公平的。就好比中量级拳手和重量级拳手比灵活性、比出拳速度，胜出也不意外啊，但中量级拳手在擂台上被重量级拳手KO是大概率事件。
陶医生主持的这场四联疫苗与五联疫苗争霸赛，最终裁判是：两者不是一个级别，取消比赛。同时建议四联疫苗加强训练，早日升级重量级拳手，即成为中国第一款国产五联疫苗，再来与进口五联疫苗PK。
