在《使命召唤4：现代战争1》的结尾为了复兴俄罗斯而努力的极端民族主义分子扎卡耶夫死了，普莱斯跨越了整整15年，完成了曾经应该在普里皮亚季完成的杀死扎卡耶夫的任务。
但是，世界并没有因为扎卡耶夫的死亡而恢复和平，在俄罗斯国内，极端民族主义党登上政治舞台，俄罗斯国内反对西方的情绪也越来越高涨。而曾经的超级大国美国伴随着在中东30000名士兵的死亡而失去了往日的荣光。
此时的俄罗斯，曾经的小弟弗拉基米尔·马卡洛夫接过了扎卡耶夫的指挥棒，完成了对于极端组织的扩大和重组，正虎视眈眈的准备与西方国家决一死战。
而在大洋彼岸的美国，目睹自己30000名士兵死亡的谢菲尔德将军，对美国的软弱也颇为失望，准备通过自己的方式恢复美国往日的权威。
一场充满了阴谋与背叛的风暴即将席卷全球，而处于这个风暴中心的，正是在第一部游戏中完成不可能完成的任务的普莱斯等人。
时间来到2013年，此时距离扎卡耶夫的死亡已经两年之久，而世界并没有恢复和平。为应对日益严峻的国际局势，英国特种空勤团、美国中央情报局和陆军旗下的特种部队受命挑选最精锐的特种兵组成141特遣队。
曾经出色完成击杀扎卡耶夫等任务的普莱斯小队则成为这只特遣队的原始班底。特遣队由美军曾经的中东地区负责人谢菲尔德将军亲自管理，由普莱斯上尉担任行动指挥。
141特遣队刚刚组建完毕，就迎来了小队的第一个任务。根据情报，一名代号"王鱼"的俄罗斯极端民族主义党领导者目前正藏身在乌克兰克尔科诺谢山，141特遣队将与三角洲特种部队合金分队共同执行刺杀任务。任务代号为：王鱼行动。
2013年10月8日，"王鱼行动"正式开始，行动由141特遣队三位成员：普莱斯、"肥皂"和"幽灵"担任地面突击手；合金分队的"睡魔"桑德曼和"寒霜"德里克担任狙击掩护。同时一架代号"鬼怪6-4"的AC-130空中炮艇为行动提供空中火力支持。行动准备不可谓不充分。
但是，这次任务的情报再一次被提前泄露，141特遣队虽然一路高歌猛进迅速到达"王鱼"的司令部，但是在司令部内没有发现"王鱼"而是发现了众多莫斯科扎卡耶夫国际机场的资料以及141特遣队的照片。
而此时，一直通过监控观察情况的"王鱼"引爆了一枚粘在地图桌下的C4炸药，所幸普莱斯发现及时无人伤亡。
普莱斯等人发现中计，随即与合金分队共同突围。鬼怪6-4虽然为突围提供了强有力的火力支持，但不幸被改装的RPG击落，"肥皂"也在随后被炸伤。
为掩护其余人员登上前来接应的V-22直升机，队长普莱斯一人留下掩护队友撤退，"肥皂"在飞机上看着老队长被敌人包围，只能无助的大声怒吼。
"王鱼行动"宣告失败，归队的"肥皂"从谢菲尔德将军处得知，这位代号"王鱼"的目标正是俄罗斯极端组织领导人，曾经扎卡耶夫的小弟：弗拉基米尔·马卡洛夫。"肥皂"愤怒的用匕首贯穿了马卡洛夫的照片，他誓要为队长普莱斯报仇雪恨！
时间转眼来到了2016年，此时距离扎卡耶夫死亡已经过去整整5年，世界仍然处于战火之中。谢菲尔德将军在此时重返中东。这次，他来到了阿富汗凤凰军事基地，此行的目的是为了挑选一名出色的士兵，去完成一个不可能完成的任务。
隶属于第75游骑兵团的约瑟夫·阿伦，成为了这次行动的备选人员之一，而此时等待他的正是谢菲尔德将军为他安排的多项测试。
在测试中，阿伦顺利的完成了各项科目，得到了谢菲尔德将军的赞赏，随后被要求进入阿富汗战场前线，接受最终的考验。
在阿富汗战场前线，当地民兵将美军桥梁破坏，阻碍了美军车队的行军速度。而阿伦受命与游骑兵一起，保护架桥车完成架桥任务，确保车队顺利到达目的地。
阿伦在任务中的出色表现彻底征服了谢菲尔德将军。在屏退众人之后，谢菲尔德向阿伦透露了阿伦将要执行的任务，他将被安排到马卡洛夫身边担任卧底，为谢菲尔德提供关于极端组织的情报。
虽然任务艰难，但是阿伦艺高人胆大，仍然接下了任务，隔日便踏上旅程，此时的阿伦完全不会想到这次的旅程是一张单程票。
正当谢菲尔德将军在炎热的阿富汗部署新任务时，我们的141特遣队也重新踏上了征程，随着普莱斯的失踪，"肥皂"接过了队长的责任，"幽灵"西蒙·莱利中尉和"小强"加里·桑德森中士加入小队。而他们这次的任务则是在冰天雪地的天山山脉。
美国的人造卫星中的战术识别系统(ACS)坠落在一座位于哈萨克斯坦境内的俄军基地。如果ACS模组被俄军破解，所有位于北美的防空雷达将形同虚设。此次"肥皂"将搭档"小强"潜入俄军基地，目的就是拿回遗失的ACS模组。
二人在冰天雪地的天山山脉艰苦前进，"小强"在攀登峭壁时险些失手坠入万丈深渊，在此危急时刻，"肥皂"及时拉住了失手的小强。不知道此时的"肥皂"会不会想起当年自己在登机时被普莱斯拉住的一幕？
不过此时的二人无暇思考太多，利用先进的心跳感应设备和大雪的掩护，二人顺利干掉守卫，潜入基地，拿到了遗失的ACS模组。
在撤退途中，二人被守军发现，一场精彩的雪地追逐大战拉开帷幕，凭借超高的驾驶技术，二人猛踩油门飞跃断崖，成功到达撤离地点。
虽然二人成功拿回了遗失的ACS模组，但是他们并不知道，模组已经被俄军破解，而这次的破解将给日后的美国带来巨大的灾难。
接受潜伏任务的阿伦此时已经成为马卡洛夫身边的得力帮手，也亲眼见证了马卡洛夫策划的众多恐怖袭击。而这一次，马卡洛夫将目标定在了莫斯科的扎卡耶夫国际机场。
莫斯科扎卡耶夫国际机场，这座以曾经极端组织领袖命名的机场此时已经成为俄罗斯的象征，无数的旅客通过这座机场飞往全球各地。
而此时的机场安保人员并没有留意走进来的阿伦等人，阿伦的心情复杂，因为他知道他即将进行一场无差别屠杀的恐怖活动，代号：No Russian（不许说俄语）。
行动开始，手无寸铁的俄罗斯平民被装备精良的恐怖分子肆意屠杀，机场的安保人员也无力与专业的恐怖分子抗衡，一时间充满了欢声笑语的机场哭喊声震天，在这次屠杀中，数以千计的俄罗斯平民身亡。
俄罗斯联邦安全局（FSB）特种部队随即赶到机场，但是遭到马卡洛夫等人的攻击后全军覆没。阿伦随马卡洛夫赶到撤离点时，等待阿伦的竟是马卡洛夫的枪口，阿伦中枪倒地。原来马卡洛夫早就识破了阿伦的身份，故意枪杀他的目的就是让俄国政府以为是美国人策划了屠杀，借以引起美俄战争。
俄罗斯联邦安全局在现场发现了阿伦的尸体并发现他CIA探员的身份证明，凭借阿伦的身份，俄当局认定了屠杀是美国策划的恐怖袭击。
俄罗斯民众的怒火被点燃了，极端民族主义情绪被再次点燃，俄政府不得不对美国开战。由于ACS模组已被俄军破解，当大批俄空降士兵飞抵美国东海岸时，美军才发现俄军行踪。世界大战的战火第一次在美国本土点燃，首都华盛顿成为第三次世界大战的中心。
俄军势如破竹的攻击让美军措手不及，美军被迫在本土展开艰苦的防御战。而结束这场战争的唯一希望则是抓到策划恐怖袭击幕后元凶：马卡洛夫。
任务再一次落到141特遣队身上。根据机场掉落弹壳分析的结果，141特遣队受命前往巴西抓捕为马卡洛夫提供军火的巴西军火商罗哈斯。希望通过罗哈斯获得更多关于马卡洛夫藏身地点的信息。
由于此时的美军受制于国内战场，无法给141特遣队提供更多帮助，于是"肥皂"请来了老朋友尼古莱。他将作为雇佣兵参与到141特遣队在巴西的抓捕行动中。
在里约热内卢，141特遣队开始了对于罗哈斯的抓捕行动，虽然在任务中141特遣队顺利抓到了罗哈斯，但是罗哈斯对于马卡洛夫的藏身处一无所知。
正在141特遣队一筹莫展之际，罗哈斯却透露出另外一个消息：马卡洛夫手中有一名想杀却不能杀的人——627号囚犯。
这名代号为627号的犯人成为141特遣队找到马卡洛夫的又一重要线索。根据情报部门分析，这名代号为627的犯人目前正被关押在俄罗斯堪察加彼得罗巴甫洛夫斯克的一座城堡监狱"古拉格"中。
"古拉格"被极端民族主义组织控制，并且他们占领了当地的钻油平台为防空导弹基地，以油井工人为人质。这给营救行动带来了极大的困难。
在美国海军和空军的协助下，141特遣队有如神助攻陷了钻油平台，随后攻入坚固的"古拉格"监狱中。
经过一番激战，141特遣队成功营救出627号犯人，令"肥皂"等人又惊又喜的是，这名627号犯人正是在"王鱼行动"中失踪的老队长：普莱斯。
"肥皂"向普莱斯交还了那把杀死扎卡耶夫的M1911手枪，这也意味着普莱斯重新回到了141小队。随着"古拉格"监狱的爆炸和倒塌，141特遣队逃出生天，也完成了重组。
在了解了目前战场的局势后，普莱斯认为应该先终结在美国本土的战事，而谢菲尔德将军则命令141特遣队专注搜寻马卡洛夫。二人意见相左，普莱斯给谢菲尔德将军来了一个将在外君命有所不受。141特遣队在普莱斯的领导下暂时脱离了谢菲尔德将军的指挥。
此时的美国本土，福利中士带领小队成员拉米雷斯和邓恩在华盛顿附近进行抵抗。他们受命摧毁当地的俄军的防空系统，随后前往附近一座隐藏的安全室去营救一名VIP。
美国东海岸的撤离行动已经开始，第75游骑兵团必须为撤离行动争取时间。拉米雷斯以标枪导弹击落多架敌军攻击直升机与装甲车为撤离行动争取到了宝贵的时间。
但由于敌军实在太多，拉米雷斯所搭乘的黑鹰直升机被击落，敌军包围并慢慢逼近，福利中士等人做好了牺牲的准备。
然而就在此时，战场上的电子设备突然瘫痪，空中的飞机如同折翅的飞鸟纷纷坠毁，福利中士等人又看到了突围的希望。
这次战场电子设备的突然瘫痪正是141特遣队的手笔。普莱斯带队突袭了位于俄罗斯的一处潜艇基地，突袭行动顺利完成，普莱斯等人劫持了一艘俄军潜艇，通过潜艇向美国本土的外太空发射了一枚核弹。
核弹在外太空引爆，一名躲在外太空欣赏第三次世界大战的宇航员成为这次核弹的唯一遇难者。（宇航员OS：我特么心态崩了呀！）正是这枚在美国本土上空爆炸的核弹拯救了华盛顿。
失去了电子设备，俄美双方均失去了战场的通信，一时间华盛顿成为了一座孤岛。战场的主动权回到了拥有本土作战优势的美军手中。华盛顿战场负责人马绍尔上校在白宫附近组织军队准备展开战略反击。
然而，核弹的爆炸也让美军指挥部错判了战场形势，误认为华盛顿被俄军核弹袭击，已经失守，准备通过空袭夺回华盛顿。
福利中士等人接到了集结命令，小队一路披荆斩棘终于杀到白宫。由于空袭命令已经下达，众人已经无法撤退，小队必须夺回白宫，才能转危为安。
福利中士等人立即在马绍尔上校的指挥下参与到夺回白宫的行动中，终于在空袭到来的前一刻，游骑兵成功夺回白宫，通过信号弹和冷焰火向空中发出信号，终止了空袭行动，华盛顿幸免于难。
美国本土的战事终于结束，现在唯一的目标就是抓到策划整场战争的幕后黑手马卡洛夫。141特遣队在完成突袭俄潜艇基地任务后，重归谢菲尔德将军指挥。
在谢菲尔德将军的部署下，141特遣队兵分两路前往马卡洛夫的两处藏身地点，一路由普莱斯和"肥皂"搭档前往阿富汗的"飞机坟场"；一路由"幽灵"和"小强"组成前往格鲁吉亚的一处别墅试图取得了马卡洛夫的重要情报。众人刚刚相聚不久就要分别，没有人会意识到这是一场关于141特遣队的诀别。
在格鲁吉亚的别墅中，"幽灵"和"小强"遭遇了守军的顽强抵抗，虽然二人成功取得了重要情报，但是"小强"却在突围中身负重伤。秉持着"不抛弃，不放弃"的精神，"幽灵"一路鼓励着"小强"，二人边打边撤，终于来到了最终的撤离点。
撤离点，谢菲尔德将军亲自前来迎接二人，但是让二人没有想到的是，谢菲尔德将军此行的目的并不是接二人回家，而是送二人回老家。
谢菲尔德在二人毫无防备之际，突然拔枪杀死了"幽灵"。"幽灵"到死都不想相信，自己没有倒在敌人的枪口下，反而倒在了自己的上司和兄弟谢菲尔德的枪下。此时，在"幽灵"的耳机中也响起了普莱斯的声音：不要相信谢菲尔德！
然而，一切都晚了，重伤的"小强"只能眼睁睁的看着自己崇拜的将军在自己面前杀死自己尊重的大哥，然后将"幽灵"与自己毁尸灭迹。
屈辱与不甘短已经替代了重伤的疼痛，但是"小强"已经无力反击了。"幽灵"与"小强"含恨而死，谢菲尔德将军在熊熊烈火中，看着曾经的部下化为灰烬。
此时的阿富汗，普莱斯与"肥皂"二人的情况并不比"幽灵"与"小强"好到哪去。在阿富汗的"飞机坟场"，普莱斯与"肥皂"遭遇了谢菲尔德麾下"影子部队"的突然袭击，同时马卡洛夫的武装部队也加入到战局之中，三方顿时在狭小的"飞机坟场"展开混战。
按照谢菲尔德的计划，他希望141特遣队与马卡洛夫鹬蚌相争，自己坐收渔翁之利。人算不如天算，马卡洛夫手下众人战斗力爆表，竟然与"影子部队"互有攻守，而普莱斯和"肥皂"则趁机突围。
事情发展至此，普莱斯终于明白幕后的黑手并不只是马卡洛夫，谢菲尔德才是一切的根源。原来，在五年前的中东，谢菲尔德被扎卡耶夫算计，痛失30000名士兵。事后，想要为自己的士兵索要伤亡抚恤的谢菲尔德却遭到上级的无情拒绝。
谢菲尔德眼见美国在中东乃至全世界的影响力逐渐衰落，又目睹牺牲士兵的家属在生活中的无依无靠，于是他开始了这场报复行动。他想摧毁这个无情的世界。
于是，他假意让阿伦卧底到马卡洛夫身边，又将卧底信息泄露给马卡洛夫，最终经马卡洛夫之手，挑起了美俄战争。
而141特遣队在普莱斯的带领下并不完全听从自己调遣，如果再让其成功抓捕马卡洛夫势必将自己暴露，于是谢菲尔德对这只为自己立下赫赫战功的小队起了杀心。
突围途中的普莱斯和"肥皂"已经知道了"幽灵"与"小强"的死讯，二人愤恨不已，相比于疯狂的马卡洛夫，谢菲尔德成了普莱斯此时最想杀死的目标。
在突围过程中，普莱斯利用敌军的通讯器与马卡洛夫展开了谈判，一番讨价还价之后，普莱斯从马卡洛夫口中得知谢菲尔德的藏身地点。
此时，尼古莱及时赶到，普莱斯和"肥皂"搭乘尼古莱的运输机成功突围。一场针对谢菲尔德的复仇行动即将开始。
此时的谢菲尔德将军凭借其在美俄战争中的出色表现已经成为了国家的战斗英雄，而执行了任务的141特遣队则被除名，普莱斯和"肥皂"也背上了背叛的罪名，被全球通缉。
然而这一切都不能阻止普莱斯和"肥皂"对谢菲尔德的复仇。二人孤军深入谢菲尔德老巢，一番激战过后，谢菲尔德的部下无法阻挡复仇心切的二人，最后谢菲尔德甚至不惜牺牲自己的手下进行爆破及轰炸，但二人仍一路追赶。
普莱斯和"肥皂"驾驶快艇，终于在最后一刻追赶上谢菲尔德的直升机。在瀑布前，普莱斯准确无误的命中了飞机的油箱，飞机坠毁，二人也被冲下瀑布。
瀑布之下，被水流击晕的二人和谢菲尔德展开了一场追逐。先醒过来的"肥皂"终于在废弃工厂前追上了谢菲尔德。然而在肉搏中已经受伤的"肥皂"并不是谢菲尔德的对手，被谢菲尔德的匕首插入胸口，命在旦夕。
此时，普莱斯及时赶到，然而普莱斯在与谢菲尔德的搏斗中也落入下风，眼看谢菲尔德就要完成双杀，算上之前的"幽灵"、"小强"与阿伦，谢菲尔德五杀在即，团灭141特遣队胜利在望！
然而，只剩丝血的"肥皂"此时爆发了，他从自己的胸口抽出了匕首，一记飞刀插入了谢菲尔德的面门。
谢菲尔德死了，这个制造了整个阴谋的将军，最终死在了自己熟悉的中东战场。在这片战场上，他失去了30000名年轻的士兵，失去了对自己效忠的国家的希望，也失去了自己的生命。
重伤的普莱斯和"肥皂"等来了尼古莱的救援飞机。他们除了生命，什么都失去了。五年前在俄罗斯他们失去了盖兹和格里戈斯，而5年以后，他们失去了"幽灵"、"小强"与阿伦。
141特遣队遭遇了背叛，而谢菲尔德在某种程度上来说是不是也是遭遇了背叛呢？这是一部关于阴谋与背叛的挽歌。死亡是挽歌最好的谢幕，活着的人却要承受一切的痛苦。
《使命召唤6：现代战争2》的全部剧情到此全部结束了，但是关于现代战争的故事还没有完结。马卡洛夫坐收渔翁之利，即将掌控俄罗斯的大权，美俄战争的前景仍然不容乐观。
普莱斯和"肥皂"则背负了杀死将军的罪名，他们必须洗脱罪名才能重获新生。关于现代战争的故事，将在第三部，为玩家带来最终的高潮。