《致命主妇》主要讲述了在家里备受宠爱的城市女孩艾青，爱上了农村出身的理发师李大力，在艾青父母支援的启动资金下，他的业务蒸蒸日上。
就在此时，李大力以不想让女主艾青辛苦操劳为由，回家待孕当个家庭主妇。时间一晃两年过去了，两人并没有成功怀上，直到婆婆搬来同住，战争开始全面爆发的故事。
剧情一开始就是丈夫李大力报案，声称他老婆艾青失踪了，电话里他是一个担心妻子安全的好丈夫，然而电话一挂他的神情就变了，堪称川剧变脸，拿着小刀在看着妻子的照片上乱划。
事情要从四个月前说起，她的婆婆搬了过来，打乱了他们和平的生活。婆婆一直觉得没有孩子是女主的问题，所以一直从各方面针对她，甚至给她吃几天前的剩菜。
为了让女主给她生个大胖孙子，不知道从哪里弄来的各种秘方偏方，逼着女主喝下去。最可怕的是这个婆婆还是一个戏精，在别人看不到的地方欺负女主，等有人一来就立马倒地叫喊，说是女主推倒辱骂她。
有一个婆婆就已经够恼火的了，还有一个丝毫不讲道理的小姑子，她听到老妈的叫喊声，二话不说地上前给了女主一巴掌。她在这个家里受尽了委屈，李大力作为丈夫，根本就不会体谅理解她，对老妈的话深信不疑。
要知道在七年前，他们夫妻和睦，是别人眼中恩爱的一对，女主还为了丈夫，拿出了父母大半辈子的积蓄，支持他去创业，可惜时间足以改变一个人，让他从一个模范丈夫变成了吃肉不吐骨头的白眼狼。
平时这些生活琐事只是让女主苦不堪忍，还没有到达鱼死网破的地步，直到第三者的插入，女主对丈夫彻底死了心，开始反击报复。
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