《大理公主》讲述了在大理州如诗如画的山水中，两个同年同月同日生的女孩命运纠葛的故事。
这是一部双女主大戏，由林心如和刘涛主演，男主王斑反而在两个女主的衬托下不那么出彩。
故事围绕着两个同年同样生的女孩展开，刘涛饰演的杨阿细（阿慈）是个贫苦人家的女儿。林心如饰演的段艾月则是富甲一方的段沐海的女儿。两个女孩因为一只风筝相遇，后来又在一次游戏中巧然邂逅了长她几岁的刘氏遗孤刘伯恩（王斑），两个人渐生懵懂情意。
阿细的母亲得了瘟疫这让大理城的人们很恐慌，段沐海随地方官领着官兵搜捕，找到后却不慎失手将杨玉姣推入火海，被躲在一旁的阿细看到因怀疑阿细也被母亲传染。因为怀疑阿细已被其母传染，众人对其进行追捕。她被离家出走的艾月所救，二人以艾月的一对银铃钗为信物结为金兰。两人不幸染病，段沐海找来洋大夫，却得知只能救治一人，他选择了女儿，并差人将阿细弃置荒野，付之一炬。小厮临事胆怯，留了阿细一息之命。阿细被刘伯恩所救，由古刹高僧治愈。
阿细情窦初开，却得知伯恩就要在段沐海的资助下，远赴法兰西学习洋务去了。 阿细不敢再回大理，只好开始到处流浪。
十年之后，阿细化名阿慈回来找段沐海报仇，她认定段沐海有药却只救艾月，不管自己和母亲的死活。她寄住在已经结婚生子的幼时玩伴阿花姐家中。十年前，阿慈的瘟疫虽然被治愈，却也留下了癫痫的病根。
这时的艾月长成了一个天不怕地不怕的假小子，她和一般的大家闺秀不同。性格开朗为人善良，她一直以为阿细在那场瘟疫中丧生了。
刘伯恩从国外留学归来成了艾月的家庭教师，他表面上是位家庭教师实际上他是同盟会会员。这次回来他是要和自己的同盟会推翻清政府的统治的。他还想找到儿时的阿细。
艾月和刘伯恩的亲密让暗恋她的家丁龙出来非常嫉妒，同时也让阿慈误会两个人的关系。阿慈有意接近艾月并成了她的救命恩人，天真的艾月并不知道她是来报仇的，一直把她当成是好姐妹。艾月感激阿慈两次相救，让她倒段家做了短工。
刘伯恩的身份暴露艾月在段沐海的默许下把他放走，革命取得胜利艾月却因为龙出来的连累被抓进牢里。刘伯恩亲自审问了她，任性的艾月让刘伯恩对她毫无办法。段沐海到同乡陈专员处活动，警察局迫于压力释放了艾月。伯恩因此对这个初生的民主政权感到了一丝失望，辞去了警务参谋的职务，到学堂教书去了，并邀请艾月到他任教的学堂去读书。
阿慈想尽办法接近段沐海，这让她和艾月的友谊遭受打击。艾月被父亲安排相亲，她告知刘伯恩，没想到刘伯恩却满不在乎，这让艾月很生气。艾月生日，多日未见到艾月的刘伯恩发现自己喜欢上她，借着为她制作生日蛋糕时表露心意，可惜单纯的艾月却没发现。
刘伯恩对艾月的感情让阿慈很伤心。阿慈邀段沐海上苍山观茶花，途中遇到一伙马贼，二人坠落山崖，跌到一个瓶状洞窟中。段沐海腿受重伤，动弹不得。为了让段沐海活下去，她不惜让自己冰清玉洁的身子温暖那垂死的生命。得救后段沐海瘫了一条腿，他不顾大家的反对纳阿慈为妾。
艾月和父亲闹掰去刘伯恩那住，刘伯恩和艾月表白两人确定关系。艾月的二哥回来却是为了对付刘伯恩。阿慈告诉刘伯恩自己的身份表明了情意，却遭到他的拒绝。阿慈怕艾月的二哥暴露自己的身份，就设计下刘伯恩杀死了艾月的二哥，这让艾月痛不欲生。伯恩逃离大理前找到艾月解释，却被尾随的警察逮捕，艾月找到龙出来让他救出刘伯恩。龙出来救人的时候连累百姓，营救失败但他不肯逃走，艾月以死相逼送走他，艾月出来顶罪大家要求处死她。
段沐海把女儿送出城， 艾月在云南的山林中饿晕了，被马帮的一位老者收留。她在这里也知道了阿慈就是阿细。
阿慈出卖自己的身体救出刘伯恩，刘伯恩劝她和自己一起离开，她动心了。因为齐学丰跟踪，阿慈最终没能跟伯恩去广东，又回到了段家，她觉得这就是命，是命不让她放下仇恨。段沐海坦诚当年的一切却得不到阿慈的原谅。
龙出来找到艾月，两个人回到大理却被阿慈设计，没想到被刘伯恩救下。段沐海死不瞑目。阿慈谋夺了段家的所有财产。她原本以为自己报了仇就可以和刘伯恩在一起了，没想到刘伯恩根本不管艾月是不是把他当作了杀兄仇人，依然热烈的爱着艾月，对她只是怜悯。她嫉妒艾月，觉得生活无望。
原本不合的段家人在阿慈的设计下分崩离析，好在此时的艾月已经不是当年的小霸王了，她决定让一家人团结起来，阿慈其实已经厌倦了这种复仇游戏，同时她也想找回同艾月的友谊，她根本没想让艾月也搬到老宅去，而且，只要艾月已朋友的名义为段家人求情，她就会放过他们。但是对于艾月来说，眼前的阿细是个陌生人，她现在只想和家人在一起。
刘伯恩的劝阻仍不能打消阿慈心中的恨意，她不停地伤害自己和身边的人。伯恩提出想和艾月重新开始，向凑钱帮她买回大院，艾月却都拒绝了。
阿慈嫉妒着艾月得到了自己得不到的爱，继续刁难这段家的男女们。命令他们一天内搬运一千斤茶叶。段家人拉着载满茶叶的车，穿街过市，阿慈的本意是想让他们感受过去现在身份地位的落差，用行人的目光羞辱他们。但行人们却因为念及段沐海过去在大理的仁德，纷纷向段家人伸出了援手。
阿花的离开让阿慈悔悟，她彻底厌倦了自己的复仇成果，再无心恋战，在艾月公布了真正的遗嘱后，谢绝了段家人的挽留，只身离开了大院。
大理城再次出现瘟疫，阿慈率先挺身而出照顾病患。随后段家人和伯恩也加入了照顾疫病患者的行列。但是，这次的瘟疫，就连十年前治愈过瘟疫的法兰西医生和古刹高僧都无能为力。艾月便想起了教给自己解毒良方的小米，以及小米口中的孙师傅。 照顾病人的过程中，可阿慈也被传染了。
小米和孙师傅赶到，对症下药，大部分病人都痊愈了，可阿慈却因曾得过瘟疫，药石无功，病入膏肓。 病榻前，艾月和阿慈这对金兰姐妹终于放下了所有包袱，和好了。艾月和伯恩一起带着她到山顶看日出，第一缕曙光降临时，阿慈在艾月的怀中香消玉殒……。
