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手术是早期NSCLC患者的重要治疗手段，术后辅助治疗的应用为患者带来了更多获益。
对于早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段。但尽管NSCLC患者接受了肿瘤完全切除术，大部分术后患者仍存在肿瘤复发转移的风险，因此术后的辅助治疗同样至关重要。对此，医学界肿瘤频道特邀云南省红河州第三人民医院邓修平教授分享其关于NSCLC患者术后辅助治疗的学术见解及临床经验。
手术是临床治疗早期肺癌的主要方式
手术是临床治疗早期肺癌的主要方式，早期肺癌患者实行合理、有效的手术治疗，可达到治愈的效果。根据《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2021）》[1]，对于适合手术的NSCLCI期患者，可以行解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术，或微创技术下（胸腔镜）的解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术，以及微创技术下（机器人辅助）的解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术。总体来看，可供选择的手术类型并不单一。对于不适合手术的I期患者，立体定向放射治疗或同步放化疗等手段。
针对II期适宜手术的NSCLC患者，可以使用解剖型肺切除+肺门及纵隔淋巴结清扫，或微创技术下（胸腔镜）的解剖性肺切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术等。对于不适合手术的II期患者，立体定向放射治疗或同步放化疗等手段。
目前，对于NSCLC患者术后辅助治疗专家们已经达成共识，若适宜手术患者在根治性手术后检测为EGFR敏感突变阳性，则术后可进行奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗（I级推荐），或者术后选择吉非替尼或厄洛替尼辅助治疗（II级推荐）。
早期NSCLC聚焦辅助靶向治疗
既往靶向治疗的研究主要聚焦于晚期NSCLC患者，但近年来陆续有研究发现针对EGFR突变的靶向治疗在早中期NSCLC患者肿瘤完全切除术后的辅助治疗中同样具有重要作用。
NSCLC中特定信号通路，尤其是酪氨酸激酶的基因突变是肿瘤发生发展的重要影响因素，针对肿瘤细胞中这些驱动基因突变的患者进行相应靶向治疗是晚期肺癌治疗的重要手段，且相比传统的化疗能够显著改善此类患者的预后[2]。辅助化疗是以往应用最为广泛的辅助治疗手段，但副作用较大，生存获益相对有限。
目前，第三代EGFR-TKI用于早中期EGFR突变阳性NSCLC患者术后辅助治疗的适应证已于2021年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，2021年6月第一代EGFR-TKI埃克替尼术后辅助治疗的适应证上市申请获得NMPA批准。两药的上市势必将为早中期肺癌患者带来更多获益。
辅助靶向治疗可降低早期NSCLC死亡风险
早期NSCLC术后奥希替尼辅助治疗的适应证获批是基于ADAURA研究[3]结果，埃克替尼辅助治疗适应证的获批基于EVIDENCE研究结果[4]。
ADAURA研究是一项国际多中心III期双盲、随机对照临床研究，评估在接受肿瘤完全切除术后EGFR敏感突变阳性的IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）非鳞NSCLC者中，三代EGFR-TKI奥希替尼相比安慰剂辅助治疗的有效性和安全性。主要研究终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。ADAURA研究首次纳入了近1/3的Ib期患者，并且研究结果表明Ib期患者能通过奥希替尼辅助治疗降低死亡风险。
研究结果显示，奥希替尼使II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者的疾病复发或死亡风险显著降低83%（HR=0.17，99.06% CI：0.11-0.26，P<0.001）；奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为未达到（95%CI：38.8-NC）和19.6个月（95% CI：16.6-24.5）。
图1：ADAURA研究主要终点结果
EVIDENCE是一项将埃克替尼和标准辅助化疗进行头对头比较，用于Ⅱ～ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的多中心、随机、开放标签Ⅲ期研究。入组322例II-IIIA期术后EGFR突变阳性受试者，按1:1随机分组。主要研究终点为DFS，关键次要研究终点为3年和5年DFS率、OS和安全性。
研究结果显示，埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗，术后辅助靶向治疗显著地延长了患者无病生存期，且安全性更优。辅助靶向治疗组中位DFS为47.0个月，标准辅助化疗组中位DFS为22.1个月（HR=0.36，95%CI：0.24-0.55，p＜0.0001）；DFS按临床特征各亚组分析均显示辅助靶向治疗组优于标准辅助化疗组。辅助靶向治疗组和标准辅助化疗组3年DFS率分别为63.9%和32.5%。在安全性方面，辅助靶向治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组，3级及以上不良事件发生率为11% vs 61%。
图2：EVIDENCE研究主要终点结果
值得注意的是，ADAURA研究关键次要研究终点显示，奥希替尼可帮助IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者的疾病复发或死亡风险显著降低80%（HR=0.20，99.12%CI：0.14-0.30，P<0.001）；奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为未达到和27.5个月（95%CI：22.0-35.0）。ADAURA研究提示，主要复发模式为局部/区域复发，奥希替尼组中有38%的患者出现了转移性复发，而安慰剂组为61%。
专家点评
邓修平教授：早期NSCLC患者辅助治疗经验分享
邓修平教授指出，早期NSCLC患者术后应及早进行基因检测。一方面，基因检测结果有助于指导术后辅助治疗方案的选择；另一方面，早期完成检测能够有效预防组织标本过期、质量不高导致的假阴性结果，以及避免患者复发转移后病灶样本不好采集、额外增加患者创伤性检查等情况的发生。对于检测基因的选择，根据最新版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[5]，推荐至少要检测EGFR等9个基因，即要覆盖到当前已有靶向药物的突变基因。
对于基因检测出EGFR突变的早期NSCLC患者，当前CSCO和NCCN指南均推荐采用辅助靶向治疗，但对于具体的辅助治疗时长未予以明确推荐。根据现有研究[3,4]数据，如果采用一代TKI辅助治疗，通常认为用药2年较为合理；如果采用三代TKI奥希替尼治疗，则用药3年较为合理。但具体用药时长应根据患者的具体情况决定，比如肿瘤的分期。
另外，关于辅助靶向治疗之前是否有必要先接受辅助化疗，目前仍存在争议。2021版CSCO指南未对术后直接做靶向还是先化疗作出规范。当前大部分研究都采用术后直接辅助靶向治疗，较少探索辅助化疗序贯辅助靶向治疗的获益。
但是，与化疗能够杀灭肿瘤细胞不同，EGFR-TKI只能阻断EGFR信号通路。所以，从理论上讲，辅助化疗序贯辅助靶向治疗可能提高DFS，给患者带来更大获益。而且，ADAURA的亚组分析也显示，既往接受过辅助化疗患者的获益更显著。因此，术后患者辅助化疗序贯辅助奥希替尼治疗或许是将来辅助治疗的新模式。此外，在早期NSCLC仍然有诸多需要探索的领域，例如新辅助靶向治疗的可行性，但是这些问题都需要研究去进一步证实。
小结
综合来看，随着辅助靶向治疗的加入，早期NSCLC患者治愈的希望越来越大，尤其是对于EGFR敏感突变的早期NSCLC患者，有了辅助靶向治疗供术后选择。相信随着更多新药的研发和上市，早期NSCLC患者将有更多、更好的治疗选择。
专家简介
邓修平 教授
红河州第三人民医院胸外科主任，肺癌研究室主任
红河州医学会肺癌防治专业委员会主任委员；
云南省医师协会胸外科分会常委；
云南省抗癌协会食管癌专业委员会常委；
云南省医师协会肿瘤肿瘤生物治疗医师分会常委；
云南省医学会心胸血管外科分会肺癌学组常委；
红河州医学会肿瘤学分会常委；
中国肺癌防治联盟云南省分盟委员；
中国肺癌防治联盟云南省肿瘤医院肺结节诊治分中心委员；
中国西部肺癌研究中心云南省分中心委员；
云南省肺癌防治协会理事；
云南省医院协会胸外管理委员会委员；
云南省医师协会肿瘤转化医学会委员；
云南省抗癌协会胸部肿瘤微创专业委员会委员；
云南省医师协会胸外科分会委员；
云南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
云南省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员；
云南省医师协会精准医疗专业委员会委员；
红河州肿瘤肿瘤质控中心委员；
“云南省优秀模范医师”， “红河州医学专家”称号；独立开展胸腔镜手术1400余例，以第一负责人主持完成的临床研究获省级科技进步奖1项，州市科技进步奖6项，国家发明专利1项，发表论文12篇，擅长单孔胸腔镜微创手术及肺结节诊治，特别是三维重建下的精准肺段切除。
参考文献：
[1].CSCO非小细胞肺癌指南2021版.
[2].Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP, et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non‐small‐cell lung cancer: results of a 1‐year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT)[J]. Lancet, 2016, 387(10026): 1415‐1426. DOI: 10.1016/ S0140‐6736(16)00004‐0.
[3].Yi-Long Wu, Masahiro Tsuboi, Jie He, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383:1711-23.
[4].Jianxing He , Chunxia Su，Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 Respir Med. 2021;9(9):1021-1029.
[5].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non Small Cell Lung Cancer, Version 1.2022.
审批号：CN-91313 Expiration Date：2023-3-20
本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考
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