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3日持续静脉泵是否能重视组血管内皮抑制素联合方案，解决肿瘤住院患者的病床旋转问题？请用一句话调查专家的意见，然后接受！
人血管内皮抑制素来源于内源性血管内皮素结构的改良，2006年批准上市。
它是中国第一个批准的，拥有自主知识产权的抗血管生成类生物制剂，适用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌。说明书标注的给药方式为每天1支，每次静滴3-4小时，于治疗周期的第1-14日使用，为进一步优化给药方式，在重组人血管内皮抑制素7天泵注和5天泵注的临床研究基础上，开展了3天泵注重组人血管内皮抑制素研究[1]。《癌症进展》期刊近期报道了一项由陆军军医大学大坪医院肿瘤科王东教授领导团队所开展的3天持续静脉泵注重组人血管内皮抑制素联合方案治疗实体瘤期间不良反应的观察与分析[2]。为此，医学界肿瘤频道特邀文章通信作者陆军军医大学大坪医院肿瘤科冯燕教授就此研究进行专业解读，以飨读者。3天持续静脉泵注给药方式助力方便临床使用，提高患者依从性
提到这项安全性分析的研究设计背景，冯燕教授分享道：“在一个治疗周期中，每天7.5mg/m2，静脉滴注3-4h，连续给药14天，休息1周，再继续下一个周期治疗[3]，采用14天滴注重组人血管内皮抑制素的给药方式，在Ⅳ期临床研究结果中显示安全性良好。不足之处是由于住院静脉滴注所需时间太长，临床使用方便性和患者依从性较差。自2013年以来，相继开展了两项重组人血管内皮抑制素泵注给药的Ⅰ期临床研究[4-5]；在Ⅰ期研究的基础上开展了多项重组人血管内皮抑制素7天泵注和5天泵注的临床研究[6-8]。
重组人血管内皮抑制素持续静脉泵注给药方式改善了临床使用方便性和患者的依从性，并且疗效和安全性结果与重组人血管内皮抑制素14天静脉滴注给药相比无显著性差异。随着大型医院对肿瘤住院患者的病床周转要求越来越高，重组人血管内皮抑制素210mg，3天内通过静脉泵注连续给药将更切合实际，因此我们开展了这项研究，以期评估这种给药方式的安全性；现在我们正在进行有效性研究，为指导临床实践提供证据基础。”
不良反应可控，转氨酶异常发生率增高原因需进一步评估
冯燕教授谈到：“该研究选取了2019年3月至2020年5月在陆军军医大学大坪医院肿瘤科接受3天持续静脉泵注重组人血管内皮抑制素治疗的127例实体瘤患者为研究对象。85.83%为晚期肺癌患者；92.91%接受重组人血管内皮抑制素联合化疗或重组人血管内皮抑制素联合化疗+PD-1方案。
表1 重组人血管内皮抑制素3天泵注联合方案
不良反应发生情况
该研究纳入的127例实体瘤患者中，共68例患者发生了不良反应，总体不良反应发生率为53.54%（68/127）。其中，血液学不良反应发生率为21.26%（27例）；非血液学不良反应发生率为59.06%（75例），其中心肌酶谱异常3.15%（4例），心悸1.57%（2例），出血3.15%（4例），转氨酶异常22.05%（28例），肾功能异常6.30%（8例），凝血功能异常4.72%（6例），恶心/呕吐2.36%（3例），乏力4.72%（6例），深静脉血栓3.15%（4例），皮疹3.94%（5例），便秘2.36%（3例），心律失常和心功能下降均为0.79%（各1例）。
表2 重组人血管内皮抑制素3天泵注联合方案
不良反应分级
3级血液学不良反应发生率为2.36%（3例），2级和3级转氨酶异常发生率分别为7.87%（10例）和1.57%（2例）。治疗期间，28例（22.05%）患者发生转氨酶异常。治疗前，28例患者中有4例（14.29%）存在1级转氨酶异常；治疗前，2例患者存在肝转移，但基线时转氨酶均正常，在治疗期间另有2例患者发生肝转移，相对应的转氨酶异常分级为1级。”
该研究中重组人血管内皮抑制素3天泵注出现的血液学不良反应发生率较III期[9]和IV期临床试验明显偏低，主要与数据录入为3天泵注期间的血常规数据有关。基于本研究的数据结果，冯燕教授进行了小结：“3天持续静脉泵注重组人血管内皮抑制素联合治疗方案，不良反应可控，安全性可接受。非预期的转氨酶异常与3天持续静脉泵注重组人血管内皮抑制素的相关性需进一步评估。该研究的样本量有限，需进一步的前瞻性研究来证实其安全性。”
多项研究安全性结果良好，为患者用药安全保驾护航
提到重组人血管内皮抑制素与其他抗血管生成药物的不良反应发生机制，冯燕教授表示：“单靶点的贝伐珠单抗，与血管内皮生长因子（VEGF）结合，阻断VEGF的促新生血管生成作用。临床使用中表现出的不良反应包括高血压、出血、血栓形成和蛋白尿。多靶点的抗血管生成药物如安罗替尼所表现出来的不良反应除上述典型的抗血管生成药物相关不良反应外，还会出现一些机制上难以解释的不良反应，如血尿、手足综合征等。而重组人血管内皮抑制素在临床使用过程中所表现出的不良反应与上述有所不同。
在探索剂量的Ⅰ期临床研究中，以静脉滴注方式给药，单药剂量至210mg/m2时，该剂量组有1例出现心脏不良反应，表现为窦性心律不齐；在重组人血管内皮抑制素多次给药剂量爬坡试验中，30mg/m2剂量组有1例出现阵发性室上性心动过速。
静脉泵注重组人血管内皮抑制素联合改良奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案一线治疗晚期结直肠癌的Ⅰ期临床研究中，每天15mg/m2剂量组中有1例发生Ⅲ度室性早搏。Ⅰ期研究的结果提示心律失常可能是重组人血管内皮抑制素的剂量限制性毒性。重组人血管内皮抑制素上市后开展的Ⅳ期临床研究纳入2725例受试者，重组人血管内皮抑制素给药方式为每天7.5mg/m2，静脉滴注3-4h，连续给药14天。安全性数据显示心律失常的发生率为14.8%，其中被判定为与重组人血管内皮抑制素相关的心律失常发生率为0.7%。在重组人血管内皮抑制素静脉泵注（7天泵注、5天泵注）临床研究中，安全性结果总体与重组人血管内皮抑制素静脉滴注给药的Ⅲ期和Ⅳ期临床研究结果相似。临床实践中，也观察到重组人血管内皮抑制素是一个安全性好的抗血管生成药物。”
未来可期，扩大人群研究有待进一步探索
通过本研究所获得的以下几点启示对临床安全使用3天持续静脉泵注重组人血管内皮抑制素和指导今后相关临床与机制研究具有借鉴作用。首先，心律失常可能是一种个体相关事件，尽管发生率低，但在使用3天持续静脉泵注重组人血管内皮抑制素期间仍然需要予以重视。其次，转氨酶异常发生率非预期性增高需要在大样本的临床研究中进一步予以观察和证实。
我们希望更多医院能够开展重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵注的给药方式，因为这种方式可以大大缩短患者的住院时间，同时可以提高患者的依从性。在后续扩大样本量的研究中，建议可纳入年龄偏大、或存在部分较轻微基础疾病的患者进行研究，进一步观察用药的安全性。未来还可以探索重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵注的给药方式在晚期肺癌新辅助治疗领域的应用。
专家简介
冯燕 教授
陆军特色医学中心大坪医院肿瘤中心副主任医师
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会早期临床试验研究协作组委员
重庆市中西医结合学会分子靶向治疗专业委员会委员
重庆市中西医结合学会肿瘤介入与微创专业委员会委员兼秘书
重庆市肺癌防治联盟青年委员
擅长领域：主要从事各类恶性肿瘤的临床诊断及治疗，尤其擅长肺癌的早期诊断及晚期各种病理类型肺癌的放化疗、分子靶向治疗及免疫治疗，各种消化道肿瘤新辅助治疗及转化治疗。科研方向为DNA损伤修复与肿瘤放化疗敏感性。在国内外发表多篇研究论著。参与多项国内外临床药物试验研究。
研究团队专家介绍
王东 教授
陆军军医大学陆军特色医学中心肿瘤中心主任、主任医师、教授，博士研究生导师
享受国家特殊津贴，军队育才银奖
肺癌诊疗中心主任，临床药物试验机构主任，临床生物样本数据库主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，中国中西医结合学会理事
中国抗癌协会肺癌MDT专委会常委，全军肿瘤专委会常委
获国家科技进步一等奖1项，重庆市科技进步一等奖3项，军队医疗成果二等奖2项
主编《肿瘤急症学》专著1 部。获国家发明专利4项。发表SCI 90余篇
宋佶芳 护士长
陆军特色医学中心肿瘤科一病区护士长
重庆市护理学会肿瘤护理专委会委员
重庆抗癌协会肿瘤心理专业委员会委员
从事临床护理工作22年，临床工作经验丰富
研究方向：肿瘤护理、静脉导管护理管理
发表相关护理论文15余篇，以通讯作者发表SCI 3篇，参编中心《导管护理使用手册》，完成校级课题1项、重庆市课题1项，获国家实用新型专利5项，新技术新业务1项。
参考文献：
[1]Kisker O, Becker CM, Prox D, et al. Continuous administration of endostatin by intraperitoneally implanted osmotic pump improves the efficacy and potency of therapy in a mouse xenograft tumor model[J]. Cancer Res. 2001. 61(20): 7669-74.
[2]SONG Jifang, P et al.Adverse reactions observation and analysis on three days continuous intravenous pumping of rh-endostatin combined regimens for solid tumor treatment[J].Department of Oncology. 2021.19(11):1132-1136.
[3]于起涛, 何剑波, 苏翠云, 等. 恩度持续静脉泵注联合化疗治疗晚期恶性肿瘤毒性的临床研究[J]. 临床医药文献杂志, 2018, 216(3): 30-31.
[4]Chen Z, Guo W, Cao J, et al. Endostar in combination with modified FOLFOX6 as an initial therapy in advanced colorectal cancer patients: a phase I clinical trial[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 75(3): 547-557.
[5]Huang Y, Yang Y, Zhao H, et al. Phase I study of continuous intravenous infusion of rh- endostatin combined with pemetrexed and carboplatin in advanced NSCLC[J]. J Clin Oncol, 2015, 10(9): S2; S315.
[6]周青, 胡静雯, 尹荣, 等. 重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J]. 临床肿瘤学杂志, 2014, 19(12): 1113-1117.
[7]Cui C, Si L, Chi Z, et al. Preliminary results of a phase II trial with continuous intravenous infusion of rh-endostatin in combination with dacarbazine as the first- line therapy for metastatic acral melanoma[J]. J Clin Oncol, 2015, 33: abstre20087.
[8]Cheng Y, Nie L, Liu Y, et al. Comparison of Endostar continuous versus intermittent intravenous infusion in combination with first-line chemotherapy in patients with advanced non- small cell lung cancer[J]. Thorac Cancer, 2019, 10(7): 1576-1580.
[9]Sun Y, Wang JW, Liu YY, et al. Long-term results of a randomized, double- blind, and placebo- controlled phase III trial: Endostar (rh-endostatin) versus placebo in combination with vinorelbine and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer[J]. Thorac Cancer, 2013, 4(4): 440-448.
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