7年前的这个时候,国际顶级期刊Nature发表了两篇具有划时代意义的文章。
这两篇来自日本理化学研究所的文章、概述了一种激动人心且简单地制造干细胞的新方法。这两篇文章虽然在2014年的1月发出,但基本已经预定了当年生命科学年度最大突破的位置。人工诱导干细胞研究的先驱、2012年诺贝尔生理学或医学奖得主山中伸弥(Shinya Yamanaka)说:“这些发现对理解核重编程至关重要”,“从临床应用的实际角度来看,我认为这是生成人工诱导干细胞的新方法”。
然而好景不长,这篇文章发出仅几天后就遭到了广泛质疑。不到一个月后论文作者被单位调查、半年后论文撤稿、合作者自杀,不到一年后单位确定实验无法重复盖棺定论。
7年过去,让我们再次去回首事件发生发展的全过程,梳理日本理化学研究所如何处理这个备受瞩目的学术事件,看看这个事件到底能带给我们什么样的警示和启发,这其中有多少我们值得学习的地方?
一项划时代的成果还是涉嫌学术不端?
2006年,日本科学家山中伸弥和他的团队从成年小鼠的成纤维细胞中人工诱导产生多功能干细胞iPS,相当于在细胞层面实现了返老还童,这个划时代的发现瞬间点燃了学术圈。山中伸弥也凭借这项划时代的研究成果获得了2012年的诺贝尔生理和医学奖。
这项改写了人类对于干细胞认知的研究,但是也存在其自身的局限性。人工诱导多功能干细胞iPS通常借助逆转录病毒为载体,将几种癌基因转入分化细胞诱导其成为iPS细胞,存在癌变的风险。而且诱导产生iPS细胞的率很低,这些都成为制约iPS从实验室走向临床的瓶颈。因此,如何找到新的制备iPS细胞的方法和提高制备效率成了学术界急需解决的问题。
2014年1月30日,STAP细胞(刺激触发性多能性获得细胞,Stimulus-Triggered Acquisition of Pluripotency cells)横空出世,日本理化学研究所(RIKEN,以下称理研所)研究人员小保方晴子等人宣称发现了一种新型万能细胞。他们发现可以透过给予动物的体细胞外在刺激而使其获得万能分化性,而且制作方法不但比刚获诺贝尔生理学或医学奖肯定的iPS细胞更为快速简单,在功能与副作用方面远优于iPS细胞。小保方晴子等人的研究成果以背靠背的形式,在国际顶级期刊《Nature》上同日发表了两篇研究论文,Nature还专门刊发了一篇题为“泡个酸浴就可以轻松地变成干细胞”的评论。
对学术圈大部分人来说,这辈子能发一篇Nature都是可望不可即的梦想了,别人还同一天发两篇,还解决了诺贝尔奖得主都头疼的问题,还是个刚满30岁、在学术圈资历尚浅的女孩子。
这两篇文章的发表马上引爆了全世界的学术圈和日本的每个圈。论文发出后的第二天,小保方晴子到单位上班时被告知,有好几十个电视采访要约。日本三大综合性报纸之一《朝日新闻》在一篇社论中给出了小保方晴子非常高的评价“一颗明亮的新星在科学界冉冉升起,”、“这是一项可以改写科学教科书的大发现”。日本各大媒体也是忙着给民众科普啥叫STAP细胞和这项发现的划时代意义。
日本各大媒体争相跟进报道,小保方晴子一夜之间从默默无闻的邻家女孩变成了全日本的学术女神,被誉为“日本的居里夫人”。她被认为是下一个日本诺贝尔奖得主的人选,日本首相和官房长官也在媒体上大肆赞美她,她喜欢在实验室穿着祖母给的白色厨房罩衫而不是白大褂做实验,导致同款白色罩衫的网购量增加了3倍,日本少女开始模仿她的服饰打扮。她喜欢粉色,她的实验室墙上贴着呆萌的卡通人物,这一切的一切都成了她被全民追捧的理由。
然而好景不长,论文发出几天后,就有细心的学术圈网友发现文章中几个图片有问题,一位日本网友更是曝出发现文章中有一张图片来自于小保方晴子早稻田大学的博士毕业论文(但被声明来自不同的实验)。
面对质疑,文章的通讯作者之一山梨大学若山照彦教授在接受朝日新闻的采访时表示,上述质疑只是“图片误用”所致,称自己发了某个实验的100多张图片给小保方晴子,她可能在作图的时候用错了。理研所在接受采访时也认为“不影响实验结果的有效性”。若山照彦表示,自己曾在小保方的指导下“独立重复”了成功的实验。
然而根据世界顶级期刊自然的报道,截止2月17日,十个全世界干细胞领域的顶级实验室没有一家能利用小保方晴子文章中的方法成功诱导出STAP细胞,自然杂志决定开始对文章的调查。同日,理研所也开始了对小保方晴子论文的调查。
关于STAP细胞真实与否的神仙打架正式上演。小保方晴子论文的通讯作者之一若山照彦(Teruhiko Wakayama)是世界上第一个成功克隆小鼠的科学家,在克隆领域享有崇高的威望,在他在十多年的研究中,他将小鼠的克隆效率提升了好几十倍。论文的另外一位合作者笹井芳树,曾是国际干细胞研究协会会长,曾求学于诺贝尔奖得主约翰·戈登的门下,他协助建立了理研所发育生物学中心,他的发现阐明了胚胎神经系统的发育过程,他还用干细胞培养出了视杯(optic cup)、部分大脑皮层以及发育初期的小脑,研究成果发表于世界顶级期刊Nature及Cell上,被认为是诺贝尔奖得主的有力竞争者。而质疑的另外一边是世界上做干细胞研究的十几位顶级专家。
调查的台前幕后
2014年2月13日,两篇自然论文发表两周后,针对科研圈反映的STAP细胞相关论文的问题图片和重复性的问题,理研所开始与小保方晴子等STAP研究者展开会谈,开始了内部初步调查。
在内部初步调查的4天后,理研所(RIKEN)宣布,将对STAP细胞论文中的“不自然之处”进行调查,并宣布由理研所分子遗传学实验室的杰出资深科学家石井俊辅教授率领的、包括理研所内部及外部人员组成的调查委员会成立,以调查相关论文。
不过理研所公共关系处发言人表示,对研究成果本身的描述坚信不疑,“我们认为研究结果没有动摇,调查的原因是因为外部质疑的迹象”,并将尽快公布调查结果。
2014年3月5日,小保方晴子等人在国际著名出版集团Nature旗下的Protocol Exchange向外界公布了更多关于STAP细胞制备过程的详细情况,理研所公共关系处发言人称相信这份介绍能帮助其他研究者提高重复小保方实验的成功几率。然而,这份实验方案的放出却引来了更多质疑,其他研究者指出,最新公布的这些步骤内容与已经发表的内容不一致。而且仍然没有课题组能够按照小保方晴子的方法制备出STAP细胞。
2014年3月10日,论文通讯作者之一、之前宣称自己在小保方晴子指导下独立诱导出STAP细胞的山梨大学若山照彦教授称,鉴于发表于Nature的文章中的几处图片错误,建议小保方晴子撤回论文,“将竭尽全力撰写能重现STAP细胞的完美无缺的论文”。
理研所的负责人员针对若山照彦教授的提议表示,“将认真接受提议”。在撤回论文时需要所有论文参与人员的同意,并称“将协商包括日本国内和美国的研究人员”,对是否撤回论文展开讨论。
2014年3月12日,理研所在其日文和英文网站同时宣布将在两天后举办关于调查第一次日文新闻发布会并提供英文版的媒体记录,不过理研所宣称距离调查结束还需要一些时间。
2014年3月13日,在调查委员会成立不到一个月之后,完成了调查的中期报告。次日,理研所理事长野依良治等人在东京召开记者会公布中期调查报告,称论文撰写过程中存在重大失误,但是弄清该错误是蓄意还是失误需要进一步调查,因此暂不做判断。这个76岁的诺贝尔化学奖得主此生第一次因为学术问题在这么多的国内外媒体前深深鞠躬致歉,对他来说这是非常屈尊的行为,但是却没有办法。
在理研所网站上公布的长达12页的中期调查报告里,对调查的方式、所被质疑的每一张图片的调查进展给大众进行了汇报,调查委员会在2014年2月20日至2014年3月12日期间,收集相关材料并对论文涉及的几位主要参与者进行了听证。这些材料是论文中发表的实验的原始数据记录和实验室笔记、被调查对象提交的文件、被调查对象的电子文件与邮件、实验中使用的设备等。此外,调查委员会还邀请了东京大学的图像复原专家中野明彦先生作为调查委员会的顾问。
针对已经进行的调查,调查委员会确认了被认为有问题的6张图片中的两张没有问题,其他4张还需要进一步的研究,并提出接下来工作的4个重点。一是确认是否存在学术不端;二是确认STAP细胞到底能不能被重现:三是如何处理已经发表的两篇Nature论文;四是如何防止类似的事情再次发生。在公告中理研所理事长野依良治表示将邀请第三方独立重复STAP细胞实验。
在这场发布会后第17天,也就是2014年3月31日,调查委员会向理研所提供了调查的最终报告,最终认定小保方晴子是蓄意造假、篡改原始数据和实验记录,存在学术欺诈行为,要求撤回相关研究论文。
在这项长达16页的报告和20页的幻灯展示文件里,详细记录了委员会如何调查和认定每一张图片是否存在学术不端的过程,比如下面这段,详细记录了调查组认定的小保方晴子如何将两个来自不同DNA凝胶电泳的图片进行合成的过程,最终认定小保方晴子的这张图片来自两个不同实验,她擅自将Gel2的第15号泳道处理后替换掉了Gel1的第4号泳道。而且给出了每个泳道上扬样品的名称。
和调查的中期报告不同的是,这次的最终调查报告也附上了调查委员会所有委员的名单。从名单上我们也可以看出,调查委员会中3人为理研所的教授,另外3人为外部人员。
调查报告公布后,小保方晴子对调查结果不服并于4月9日召开新闻发布会称“STAP细胞是经过反复确认的真实现象”,并表示自己“成功制出了200次以上”,拒绝撤回两篇Nature论文。
4月12日,小保方晴子被禁止进入实验楼工作。随后她透过律师开始要求能够独立重复STAP细胞实验,开始申诉。5月7日,理研所在调查委员会审查了是否要对此事进行重新调查的必要后,再次发表一份日文长达21页、英文19页的声明回应小保方晴子的申诉,并得出结论认为将不进行重新调查。
经过近两个月的沟通拉锯战后,2014年6月4日,理研所和小保方晴子双方各退一步,小保方晴子同意在撤回论文的申请书上签名,理研所同意开始让小保方晴子7月1日开始在被视频监控的情况下进行重复试验,理研所也安排了其下属的发育生物学中心多功能干细胞研究项目负责人丹羽仁史加入组长相泽慎一、副组长丹羽仁史、研究员清成宽在内的验证团队,在另外一个实验室独立重复STAP细胞实验。同时理研所发信恳请媒体不要在此期间去叨扰小保方晴子,尤其是其下班回家的路上和回到家中之后。重复试验的期限为期限为2014年7月1日至2014年11月30日。
7月2日,这两篇闹得沸沸扬扬的顶级期刊论文被撤回。
小保方晴子也在巨大的舆论和身心压力下开始了STAP细胞的重复试验。
在这期间,她博士毕业的母校早稻田大学7月17日宣称她的博士毕业论文不符合毕业标准,三个月后的10月7日,早稻田大学宣布决定取消小保方晴子的博士学位,同时决定对小保方晴子的指导教师常田聪给予停职1个月的处分,对论文副主审武冈真司给予训诫处分,同时要求早稻田大学校长镰田熏主动退还月薪中20%的职务津贴,为期5个月。
对小保方晴子来说更大的打击来自于一直坚信她能够重复出结果来的理研所教授笹井芳树的自杀,2014年8月5日STAP论文合作者之一、日本干细胞研究领域顶级专家笹井芳树被发现在研究所5楼的楼梯间上吊自杀,并留下了三封信,其中一封专门给小保方晴子,信件内容随后被公开“不是你的错误”、“请务必坚持做出STAP细胞”。
在这期间,日本媒体和舆论界对小保方晴子和笹井芳树进行了无情的舆论攻击。其实理研所的调查中并未认为仅仅是合作者而不是通讯作者的笹井芳树存在太大的责任,但他还是顶着很大的舆论压力继续支持小保方晴子。网络上开始出现针对小保方晴子和笹井芳树存在师生恋的报道,认为小保方晴子靠美色上位。认为小保方晴子在实验室穿白色厨房罩衫而不是白大褂是笹井芳树的故意安排,吸引噱头来骗取更多的科研经费。面对庞大舆论压力的笹井芳树,面临理研所考虑解散他一手参与创立的理研所发育中心的决定,最后选择以死谢罪。他的去世被全世界干细胞学界认为是一个巨大的遗憾,即使没有STAP细胞,他也一直被认为是诺贝尔奖的有力竞争者之一。
同时这个过程中日本开始大规模的审查学术造假运动,小保方晴子调查事件的另外一个插曲就是包括调查委员会主席石井俊辅在内的3位委员在调查结果发布三周之后也别人举报其几年前发表的文章图片存在问题,理研所为此更换了调查委员会的主席并开始了对石井俊辅是否存在学术不端的调查。(以下图片为日本理研所网站谷歌翻译版本)
2014年9月19日,理研所公布了对石井俊辅的调查结果,最后认定石井俊辅不存在学术欺诈。(以下图片为日本理研所网站谷歌翻译版本)
2012年诺贝尔奖得主山中伸弥的一篇文章也被发现图片有问题,山中伸弥就14年前论文问题公开致歉,并否认存在捏造。京都大学表示,已经对山中伸弥的研究成果进行了调查,并认为该论文的结论并没有任何问题。山中伸弥承认能够证实其数据无误的实验记录已经丢失。他说自己持有当年的实验数据,但却没有保管当时同事们的实验数据,他对这一事实表示很愧疚,并为自己的失误向公众致歉。
针对小保方晴子和丹羽仁史各自负责重复的实验,理研所于2014年9月邀请仅由外部专家成立第二调查委员会,委员长为日本国立遗传学研究所所长桂勋。
2014年12月19日,理研所给小保方晴子规定的再现STAP细胞最后期限11月30日后3周,理研所召开由验证实验团队组长相泽慎一、副组长丹羽仁史、研究员清成宽、理事坪井裕和公共关系办公室主任加贺屋悟参与的新闻发布会,发布会现场座无虚席。
内部验证委员会准备了长达30页的专业幻灯展示和5页的验证报告,最后证实无法在理研所再现STAP细胞。
在对公众的声明中,理研所理事长野依良治称“目前已确定无法重复STAP细胞,由于STAP细胞现象已成为远超科学界以外的社会问题,因此理研所决定进行再次验证也是一种回应公众和公众利益的方式,并进行了改革以防止研究欺诈再次发生”。
小保方晴子也在当天提出辞职申请,称“自己几个月来一直想,无论如何都要重复出这个结果,但是实验在无法想象的限制下进行。在这种特定的环境下自己尽了最大努力,目前已经精疲力尽”,她也对受这件事影响的人和单位表达了歉意,并对验证团队的每个人表达了由衷的感谢。理研所理事长野依良治批准了她的辞职申请,并祝福她“作为一个有前途的年轻人,我希望她将过上积极的新生活”。
由理研所聘请的纯外部专家委员会也6天后的12月25日提交调查报告,在这份长达30多页的调查报告书和24页的幻灯展示中提及:“STAP细胞论文基本上已遭全盘否定,如此多的鼠胚胎干细胞的混入已超出过失的范围,不排除有人为故意的可能性”、“共同研究者和论文的共同执笔人对于没有实验记录、没有原始数据,以及明显可见有问题的图表等情形竟然刻意忽略或疏于确认”、“小保方晴子当时所属研究室的负责人若山照彦,以及最终负责论文汇整的笹井芳树,都监管疏忽、负有重大责任”。
2015年2月10日, 理研所做出对小保方晴子开除、若山照彦停工、小保方晴子所属的发育生物学中心主任竹市雅俊做出连续三个月扣发十分之一工资、再生科学中心多能干细胞研究项目负责人丹羽仁史书面严重警告的处分。鉴于小保方晴子已经主动辞职、若山照彦已经离开理研所,故不再追加处分。
至此,STAP细胞在理研所掀起的惊涛骇浪告一段落。
警示和启发
这场被认为是近年来最大的学术闹剧,彻底改变了很多人的人生轨迹,最后以一位顶尖科学家的自杀、多位参与者被开除或警告收尾。
如果没有这场闹剧发生,在两个世界顶尖科学家指导下的小保方晴子,如果勤勤恳恳、扎扎实实地工作,说不定将来真的会成为日本学术界的一颗冉冉升起的新星。
但是世界上没有如果,这场闹剧发生后,小保方晴子也为自己的所作所为付出了沉重的代价。她整日生活在巨大的压力和恐惧之下,她曾被媒体描述成一个靠美色上位的女人,她说的那句“STAP细胞是可以重复出来的”成为日本网友票选的年度流行语榜首,她经常收到日本网友往其电子邮箱里发送的类似“你应该去死”这样的诅咒。现在的她被日本媒体曝出在一个蛋糕店工作。
笹井芳树这个一度被认为是诺贝尔奖的有力竞争者之一,以死谢罪。52岁的他在此之前没有任何职业污点,他想要用死亡证明自己的清白,他至死都相信STAP细胞可以被重复出来,我们无法预测一度引领全世界干细胞研究的他如果没有STAP细胞事件,他将会给这个世界带来什么新的突破。
受影响最小的似乎就是若山照彦,他还在山梨大学继续着自己的研究,这几年也一直有文章发表。小保方晴子在2016年接受采访透露出认为若山照彦在事件发生后采取了明哲保身的方式。根据日本媒体报道他一开始提议将51%的STAP干细胞专利作为其研究的贡献,他最开始声称只是图片误用、自己在小保方晴子指导下独立做出来过实验,很快他建议撤掉论文,他也拒绝参与到STAP细胞实验的重复中来,小保方晴子认为若山照彦让她独自扛下了所有。
一场学术闹剧,背后是很多人对成功的极度渴望与迷失、人性的坚守与扭曲。
如果说有什么启发的话,日本理研所在对STAP细胞的处理,可以说做到了及时、公开透明、详尽,进而让公众相信其调查结果的可信度。
及时:在论文发表被质疑两周内就成立了专门的调查委员会,并在不到两个月的时间内完成调查报告。在第一届调查委员会主任石井俊辅被外界质疑论文图片存在问题后,3天内就换掉了调查委员会主任并启动了另外一个调查委员会调查石井俊辅的论文问题,并在当年9月给出对石井俊辅的调查报告。在同意小保方晴子和单位内另外一个研究组独立重复后,迅速组织了审视STAP细胞再现可能性的纯外部专家组成的调查委员会。
公开透明:在STAP细胞被质疑和调查委员会成立之后,定期召开新闻发布会,及时在网站上公布调查进展。在事件过去后7年的今天,在理研所的网站搜索“STAP”会返回292条搜索结果,依旧能够找到每个阶段的调查结果和每个人的声明。理研所有一个专门的名为关于研究论文(STAP细胞)的计划、信息等的专题网页 (),里面可以找到每个阶段调查委员会的报告文件、幻灯片展示、每个阶段关键人物的声明,并且很多还有日英两种语言。对于所有调查委员会的组成人员,都是直接在调查报告中显示的。针对第一届调查委员会主任石井俊辅的论文问题的调查结果也是在理研所网站上公开,每一个问题都进行了回答()。
详尽:调查委员会对于每张问题图片的产生过程和每个被质疑结果的实验步骤都进行了详细的调查,具体到了每一个实验结果代表的每个样品都标注的非常清楚,并体现在了研究报告中。每次少则十几页、多则三十几页的调查报告和十几二十页的幻灯片展示,都具体到了每个被质疑的实验。比如在最终的调查报告里详细例举了所有制作STAP细胞所用到的细胞。
对于最后调查时认定的可能人为混入了鼠的胚胎干细胞,调查委员会向公众展示了当时实验室的位置分布图,认为那个晚上可能没有人、大家都可以进入的培养间可能是导致结果产生的原因。关于很多实验的调查报告之详细超出了很多人的想象。
做到了及时、公开透明和详尽这三点,自然而然就能让很多人对调查结果的公正性树立信心。不预设立场,让事实说话,科学的争议用科学的方式去解决。
日本理化学研究所,这个由日本资本主义之父涩泽荣一于1917年设立的研究所,在2017年迎来了它的百年诞辰。在百年诞辰编制的《理化学研究所百年史》中,除了介绍自己的百年辉煌之外,理研所也给了STAP细胞两个单独的版面,超过了很多重大研究成果占的篇幅。或许他们想告诉理研所的后人,真实性比荣誉更重要,只有那些经得起考验的成果,才能真正引领科学的进步。
作者简介:所长老王,医学博士、博士后,致力于科普及真相的传播,所长毕生梦想创办东方冷泉港,暂名月牙山,虽不能至,心向往之