公元207年，刘备三顾茅庐恭请有卧龙之称的诸葛亮出山。诸葛亮提出了著名的隆中对策：以荆益二州为立足点，用怀柔之策感化西南诸夷（各少数民族），东联孙权抵御曹魏，进而从荆益二州同时北进，发动钳形攻势，夺取中原，统一全国。
公元208年，刘备开始具体实施《隆中对》之细则。他联吴拒曹，取得了赤壁大战的辉煌胜利。又乘曹操势力北缩相继夺取荆州、益州，并建立了蜀汉政权。
公元220年曹丕篡汉称帝；221年刘备在成都称帝；222年孙权称王，229年正式称帝；三国鼎立的局面形成。然而在此之前的219年，东吴撕毁盟约，派兵袭杀了驻守荆州的蜀汉大将关羽，夺取了江陵、南郡。
222年，夷陵之战爆发，东吴名将陆逊利用刘备的失误火烧连营，大败蜀军，并乘势全部夺取了荆州。如此一来，在三国鼎足而居的局面正式形成之前，诸葛亮制定的出荆益二州北伐曹魏之钳形攻势因失去一跳板已经无条件实现了。
公元223年，悔愧交加的刘备病逝于白帝城永安宫。他临终托孤时对诸葛亮说了一番意味深长的话。
据史料记载，刘备托孤于诸葛亮（李严）时说：
“君才十倍曹丕。必能安国，终定大事。嗣子（刘禅）可辅，辅之。如其不才，君可自取（如果刘禅不是那块料，你可以取而代之）” 。
有人说，刘备非常倚重足智多谋的诸葛亮，但内心深处对他却怀有疑忌，刘备这番临终托孤之言表面看似肝胆相照 ，实则隐含敲打乃至有威胁之意，对于诸葛亮那样“忠贤”之人，刘备这样说岂不是多此一举？
诸葛亮听刘备这样说，马上跪地涕泣曰：
“臣敢竭肱骨之力，效忠贞之节，继之以死”。
他这样说，也是这样做的。从此，诸葛亮殚精竭虑地辅佐后主刘禅，呕心沥血，日理万机，在蜀汉这片偏处于西南一隅的弹丸之地苦心经营。一方面政治清明，厉行法治，发展生产，整饬、训练军队，一方面内平南中，外联孙吴。在经济初步繁荣、“夷汉初安 ”、吴蜀联盟逐渐恢复并稳固后，即于公元227年向蜀后主刘禅上《出师表》，亲率大军北伐曹魏。
在魏、吴、蜀三国中，蜀国综合实力最弱。诸葛亮明知不可为而为之，不顾国小力衰、后勤运输困难、粮草不济，仍然坚定不移地去实施隆中对策中的既定方针。诸葛亮明知失荆州后事已不可为，仍努力为之，或许是为了兑现他曾对刘备许下的承诺吧？
从228年到234年，他率军六出祁山（也有五出一说）、五次攻伐曹魏，事无巨细一把抓，最后积劳成疾，病死在五丈原军中。
《魏氏春秋》记载，最后一次北伐，诸葛亮率军在五丈原和司马懿大军对峙时，魏军统帅司马懿在军中接待蜀使时从不过问军事，只询问老对手诸葛亮的饮食起居、事之繁简。蜀使告诉司马懿，丞相夙兴夜寐、殚思竭力，事无巨细如罚至二十军棍以上皆要亲自过问 ，而每日所食不过数两。司马懿听后得知诸葛亮“食少事繁” ，判断他“命不久矣”，断定诸葛亮不久于人世了。果真，不久后诸葛亮即病歿于军中。诸葛亮是活生生累死的。“出师未捷身先死，长使英雄泪满襟”。如果身后死，便能大功告成吗？运移汉祚终难复，机失已经不再来。诸葛亮只是以死明志，以死尽忠而已。从蜀汉国家、民众的角度看，诸葛亮连年用兵，销蚀了国力，耗尽了民力，反而为后来的迅速覆亡埋下了重重隐患。
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