陈胜、吴广从大宅乡带着900名去渔阳守卫的贫困农民，实操时斩首，被迫砍树当兵，并以竿为旗，发动了中国历史上第一次农民大起义。
起义军势如破竹，攻下蕲县后，兵分两路，十天左右横扫数百里，又攻占了安徽、河南的五个县城，沿途贫苦农民云集而响应，赢粮而景从，到陈县境内时，起义军已拥有战车七百余辆，骑兵一千多人，步兵数万人。之后，俊雄豪杰建号一呼，天下之士云合雾集，鱼鳞杂袭，飘至风起，各地义军纷起。大致有四股反秦势力：陈胜、吴广为代表的的劳苦大众，项梁、项羽为代表的六国旧贵族残余分子，刘邦、萧何为代表的中小地主和下层官吏，孔甲等“齐鲁儒墨、缙绅之徒”。各种势力聚合反秦，有利于促进秦王朝的迅速瓦解、崩溃，但因各揣心腹事，也为起义军分裂埋下了隐患。当时，这些起义军皆以陈胜、吴广起义军为中心，以“张楚”作为共同旗帜。全国性的起义高潮到来之后，陈胜开始部署军队向西、北、南三面进军，在全国广大地区形成了起义军对秦王朝心脏包围的形势。这其中周文率领的起义军仅几十天就横扫淮河、黄河流域，突破函谷关。九月，周文率大军已进攻到距秦都咸阳仅有百里的戏（陕西临潼境内）。另一支起义军由宋留率领也正由南阳向武关进发。《史记》简约，对于周文为何驻军戏水，并无笔墨。后人多批评周文未能迅速挥师咸阳，是犯了重大的军事决策错误。换个思路想，可能这也是周文无奈之举，因为咸阳附近有强悍的禁卫军和坚固的防御系统，农民军虽有激情，但毕竟缺乏军事素养，单兵战斗力不强，没有其他起义军的配合，周文军取胜的把握不大。李开元认为，以郎中军、卫尉军和中尉军组成的秦京师部队，分别分布于宫殿内外、宫城内外和京城内外，以皇帝为中心，在关中地区构成了一个严密的多层防卫系统，遏止周文军西进步伐的力量，可能就是秦帝国的禁卫军。
起义之初，秦二世只以为是鸡鸣狗盗者扰乱社会而已，谁报告农民造反，谁就被下狱。当起义军攻入陈县时，二世召集博士诸生三十余人商讨对策，有人提出发兵剿灭的建议，也被关进监狱。后来，周文所率的几十万大军进逼咸阳之时，秦二世才大梦初醒，惊恐万状，急问群臣如何是好。少府章邯提出，调集军队已来不及了，请将修骊山墓的刑徒授予兵器，令其与农民军作战。于是，二世大赦天下，令章邯率数十万武装起来的刑徒和“奴产子”向周文的农民起义军发起攻击。章邯坚韧顽强，有勇有谋，曾在秦灭韩灭赵的战争中立有战功，受赏升迁，官至负责秦宫廷事务的大臣少府，此时正在主持骊山陵园的收尾工程。
在此关键之时，反秦队伍内部发生了分裂，或自立为王，或拥兵自重，或拒绝执行命令，使农民起义军遭到极大损失。在这种情况下，孤军深入、后无援军的周文军已处于不利地位。周文自言习兵，但只曾在项燕的军中当过一名占卜吉凶的小官——视日，并无丰富的统兵作战经验，数十万起义军也非训练有素，故在章邯军的疯狂反扑下，节节败退。先退守曹阳，坚持两三个月，又退至渑池奋战十余日，最后，周文自杀，“军遂不战”。章邯在这期间，秦廷为其补充了大量兵员。
在章邯率军向农民军反扑的过程中，秦政府又调回戍守北部边境的三十万大军，在王离率领下，由上郡直接东渡，经太原至井陉，后深入赵地，当时被称为“河北军”，打击黄河以北的起义军。在秦军的全面反击下，起义军内部再度分裂，吴广被杀，进军北方的诸路起义军又割据自保，甚至互相残杀，而南路军也无力回援。如此，周文、吴广两路大军均被击败，起义军的中心陈县就显得兵力十分淡薄。十二月，农民军根据地失陷，陈胜被车夫庄贾杀害，起义形势陷入低潮。
陈胜、吴广身亡兵败后，项梁和项羽率八千江东子弟渡江西向攻秦，在沿途又合并几路义军，使其拥有七万之众，成为起义军主力。后项梁听从范增建议，立楚怀王之孙心为帝，成为各地起义军领袖，而实际领导权则操在项梁、项羽叔侄手里。
秦二世二年七月，项梁在东阿击败章邯军，之后又占据东方重镇定陶。连续的胜利，使项梁开始骄傲轻敌，秦军趁机夜袭定陶，结果义军大败，项梁被杀，定陶失陷。章邯取得定陶后，也开始轻敌，认为楚地兵不足忧，领兵扑向河北赵地。这时，赵王歇与张耳、陈馀正与王离的河北军苦战于巨鹿，章邯兵至，秦军人多势众，将赵王歇所率的义军逼近巨鹿城。王离、涉间率兵将巨鹿围困，章邯筑甬道在巨鹿南运粮。只有陈馀兵在城北，形势岌岌可危。赵军派人到楚求援，怀王派宋义为上将军，项羽为次将，范增为末将，率主力军救赵。起义军与秦王朝统治者开始了决定性的战役。
宋义率领救援部队到安阳（山东曹县）即停留，四十六天还不前进。而陈馀在巨鹿之北筑壁自守，也不敢进援。当时聚集在河北的秦军三十余万，巨鹿城内的赵军在王离等率领的秦军包围下，已处于生死关头。气愤的项羽斩杀了宋义，楚怀王封项羽为上将军，并令英布和蒲将军所部统归项羽指挥。项羽先派英布和蒲江军率二万人马渡漳水救巨鹿，但不能取胜。之后，项羽亲率全部兵马从安阳北上进攻秦军，大军渡河后，破釜沉舟，背水一战，王离军被包围，两军血战九次，不分胜败。项羽切断秦军甬道，断绝其粮草，结果打破秦军，秦军大将苏角被杀，王离被俘，涉闻自杀。
秦军被打得一败涂地，蒲将军又乘胜于漳水南岸打破秦军，项羽破秦军于汙（漳水之流）。章邯在王离军被歼灭后，退守漳河一带，以河内郡为基地，西以河东郡依托，南以三川郡为背靠，利用黄河漕运，就食敖仓，在八个月内顽强抗击诸侯联军，但起义军不断聚拢，章邯军被战略包围，形势严峻。秦军连连失利，内部矛盾又进一步加剧，二世派人责备秦军将领章邯。章邯派人向朝廷请事，而专权的赵高却故意不见。在这种情况下，章邯损兵折将十几万人，又无力挽回局面，走投无路，于秦二世三年七月，只好率余众二十余万人向项羽投降。
秦政府曾对如何剿灭义军有过全面部署，但55万南军始终不至，章邯在义军重重围困下的坚守必被破解，失败不可避免；而秦政府又责备章邯作战不力，对王离军被歼负有重大责任，章邯请求秦政府调兵遣将救援，也被赵高挡回，章邯深知自己的处境，胜败都不会有好下场，为了保全二十万秦军和给自己找条生路，遂投向项羽。巨鹿之战，起义军歼灭了秦军主力，秦王朝已回天无力，灭亡成为定局。
