12月21日《热心肠日报》，我们读了9篇文献：肿瘤微环境、胆管癌、肿瘤免疫、预后预测、慢性炎症、单细胞测序和食道。
金橙橙等：微生物组与肿瘤微环境（综述）
Protein & Cell——[10.164]
① 瘤内微生物可通过增加诱变直接促进肿瘤发生，调节致癌基因或致癌途径、或调节宿主免疫系统调节肿瘤进展；② 肺微生物群可直接影响肺癌细胞生长，并改变免疫微环境，肺微生态失调或可促进致癌途径的改变；③ 肠道菌群可通过引发宿主双链DNA损伤、激活宿主致癌信号（如Wnt/β-catenin）、促进宿主炎症反应（如上调NF-kB信号）等途径促进结直肠癌发生；④ 胰腺肿瘤内存在的微生物影响癌症进展和治疗效果，皮肤微生物组成的变化也与皮肤癌有关。
【主编评语】
虽然肠道微生物组已被确定为癌症发展和治疗反应的重要生物标志物和调节因子，但微生物组在癌症中其他身体部位的作用尚不清楚。新的证据表明，在多种癌症中，局部微生物群构成了肿瘤微环境的重要组成部分，特别是在黏膜部位的癌症，包括肺、皮肤和胃肠道。来自美国宾夕法尼亚大学的金橙橙、美国国家癌症研究所的Chen Zhao及研究团队在Protein & Cell发表综述文章，旨在对有关肿瘤组织中微生物群及其在肿瘤发生和治疗中的作用和作用机制进行总结。（@楂小夭）
【原文信息】
Unexpected guests in the tumor microenvironment: microbiome in cancer
2020-12-09, doi: 10.1007/s13238-020-00813-8
肠道菌群如何促进胆管癌发生
Cancer Discovery——[29.497]
① 原发性硬化性胆管炎（PSC）和结肠炎导致的胃肠屏障受损使肝脏暴露于肠道微生物及其产生的LPS中；② 革兰氏阴性肠道共生菌通过TLR4依赖的机制诱导肝细胞表达CXCL1，并导致肝脏中CXCR2+多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）的积累；③ 靶向PMN-MDSC可降低小鼠胆管癌风险；④ 没有肝脏疾病或结肠炎时，新霉素也能阻断CXCL1表达、PMN-MDSC积累，抑制肿瘤生长；⑤ 肝硬化患者的肠道微生物群可诱导髓细胞在肝脏中积聚，与胆管癌较差的临床结果相关。
【主编评语】
肠道微生态失调常见于肝硬化和慢性胃肠疾病患者，但是其对肝脏抗肿瘤免疫的作用尚不清楚。原发性硬化性胆管炎（PSC）或结肠炎是胆管癌的两个已知危险因素，可促进小鼠肿瘤的发展，导致CXCR2+多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）的积累。最新发表在Cancer Discovery的研究表明，肠道微生物组通过增加PMN-MDSC促进肝癌，控制肝细胞形成免疫抑制环境。（@楂小夭）
【原文信息】
Gut microbiome directs hepatocytes to recruit MDSC and promote cholangiocarcinoma
2020-12-15, doi: 10.1158
国内团队：肠道微生物组分预测大肠癌放化疗反应
Clinical Cancer Research——[10.107]
① 对31名健康对照和84名局部进展期直肠癌（LARC）患者新辅助放化疗（nCRT）前后的粪菌进行16S rRNA测序；② 在nCRT期间观察到显著的微生物组变化：LARC相关病原体减少，乳酸杆菌和链球菌增加；③ 与丁酸盐生产有关的微生物（罗斯氏菌和多尔氏菌等）在应答者中比例较高，而红蝽菌科和梭杆菌属在非应答者中占比较高；④ 选择10个生物标志物作为应答预测分类器（包括多尔氏菌、链球菌等），其在训练和验证队列中的曲线下面积分别为93.57%和73.53%。
【主编评语】
肠道微生物组（GM）参与抗肿瘤免疫治疗和化疗反应，但关于GM在预测局部进展期直肠癌（LARC）患者新辅助放化疗（nCRT）应答中的作用的循证研究仍然很少。来自复旦大学的Zhen Zhang、马延磊、来自美国贝克曼研究所的Ajay Goel及研究团队在Clinical Cancer Research发表最新研究，发现GM为预测nCRT应答提供了新的潜在生物标志物，这对患者的临床管理具有重要意义。（@楂小夭）
【原文信息】
Gut microbiome components predict response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer patients: a prospective, longitudinal study
2020-12-09, doi: 10.1158
国内团队：大肠癌术后植入生物高聚物，有效激活机体免疫
Advanced Materials——[27.398]
① 设计一款生物高聚物免疫移植物，具有组织粘性、药物缓释、有序激活天然/适应性免疫、免疫记忆等特点，用于CRC术后治疗；② 该免疫移植物可逐步释放瑞喹莫德（R848）和抗-OX40抗体（aOX40），可在肿瘤切除术后清除残余肿瘤，抑制远端肿瘤生长，并刺激免疫记忆以抵抗再次接种的肿瘤；③ 免疫移植物治疗可引起两个阶段的反应，先是增加自然杀伤（NK）细胞浸润并提高树突状细胞（DC）活化，接着显著提高肿瘤浸润T细胞水平，并建立免疫记忆。
【主编评语】
手术切除是结直肠癌（CRC）的首选治疗方法，但由于局部复发或远端转移，进展期CRC的手术切除疗效受到限制。来自中国科学院长春应用化学研究所的Wantong Song、吉林大学中日联谊医院的房学东及研究团队在Advanced Materials发表最新研究，其设计了一款生物高聚物免疫抑制物，在手术切除CRC后植入手术部位，可逐步释放瑞喹莫德（R848）和抗-OX40抗体（aOX40），激发机体抗肿瘤免疫反应。（@楂小夭）
【原文信息】
Biopolymer Immune Implants’ Sequential Activation of Innate and Adaptive Immunity for Colorectal Cancer Postoperative Immunotherapy
2020-12-09, doi: 10.1002
华东师范大学团队：免疫抑制髓系细胞重编程促进大肠癌免疫治疗
EMBO Molecular Medicine——[8.821]
① 前列腺素E2（PGE2）受体4（EP4）是免疫抑制髓系细胞（IMCs）的主要调控因子，也是免疫检查点阻断（ICB）抵抗的主要驱动因子；② PGE2‐结合EP4促进免疫抑制性M2巨噬细胞和髓源抑制细胞（MDSCs）的分化，并降低有免疫激活功能的M1巨噬细胞扩增；③ 使用新的EP4拮抗剂TP-16对其进行化学抑制，TP‐16可在体内有效阻断IMCs功能，并增强细胞毒性T细胞介导的肿瘤消除；④ TP‐16和抗PD‐1联合治疗显著阻碍肿瘤进展，延长小鼠生存期。
【主编评语】
免疫检查点阻断（ICB）对结直肠癌的影响有限。来自华东师范大学的卢伟强、Hankun Zhang、刘明耀与研究团队在EMBO Molecular Medicine发表最新研究，发现PGE2结合的EP4可诱导髓系细胞从免疫刺激到免疫抑制的功能转换。新的EP4拮抗剂TP-16对EP4进行化学抑制可重编程免疫抑制髓系细胞（IMCs），并提高细胞毒性T细胞功能。此外，TP-16与抗PD-1在结直肠癌小鼠模型中具有协同作用。（@楂小夭）
【原文信息】
Reprogramming immunosuppressive myeloid cells facilitates immunotherapy for colorectal cancer
2020-12-07, doi: 10.15252
国内团队：单细胞测序描绘食管鳞癌免疫抑制景观
Nature Communications——[12.121]
① 使用高维scRNA-seq检测从7个手术切除的食管鳞状细胞癌（ESCC）及匹配的癌旁组织中分离总免疫细胞；② 一组ESCC肿瘤与匹配的癌旁组织相比，T细胞浸润和克隆扩增显著增加；③ 但这些癌组织中存在大量耗竭T细胞、耗竭NK细胞、调节性T细胞（Treg）、M2巨噬细胞和耐受原的树突状细胞；④ 转录谱结合T细胞受体（TCR）测序揭示T细胞群的谱系联系，CD8 T细胞呈现从衰竭前到衰竭的持续进展；⑤ 巨噬细胞和Treg间的互作有助于TME中潜在的免疫抑制。
【主编评语】
癌症免疫治疗是癌症治疗的一场革命，它在很大程度上依赖于对肿瘤微环境（TME）免疫景观的全面理解。来自上海交通大学的沈立松、美国罗格斯大学的Jian Cao、上海交通大学瑞金医院的李鹤成、上海交通大学新华医院的Yingxia Zheng及研究团队在Nature Communications发表最新研究，发现多种免疫抑制机制可能同时导致免疫监视的失败，特异性靶向这些免疫抑制途径可能在食管鳞状细胞癌中重新激活抗肿瘤免疫应答。（@楂小夭）
【原文信息】
Immune suppressive landscape in the human esophageal squamous cell carcinoma microenvironment
2020-12-08, doi: 10.1038/s41467-020-20019-0
Cell：肥胖如何抑制抗肿瘤免疫？
Cell——[38.637]
① 高脂饮食减少瘤内的CD8+ T细胞数量并抑制其功能，加速小鼠肿瘤生长；② 高脂饮食诱导肿瘤细胞下调PHD3的表达以增加肿瘤细胞的脂肪摄取，但不影响肿瘤浸润CD8+ T细胞的PHD3表达及脂肪摄取，并改变了CD8+ T细胞在肿瘤内的代谢生态位；③ 过表达PHD3以阻断高脂饮食诱导的肿瘤细胞代谢重编程，增强小鼠CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫应答；④ 结肠癌患者的肿瘤PHD3表达低于正常组织，肥胖结肠癌患者的PHD3表达低于非肥胖患者，冷肿瘤中的PHD3表达降低。
【主编评语】
肥胖是癌症风险因素之一，但系统性代谢变化如何改变肿瘤微环境并影响抗肿瘤免疫应答尚未明确。Cell上发表的一项最新研究，发现在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，肿瘤浸润CD8+ T细胞的数量减少且功能受到抑制，从而促进肿瘤生长。机制上，高脂饮食诱导肿瘤细胞下调脯氨酰羟化酶（PHD3，可通过抑制长链脂肪酸进入线粒体来调节脂肪酸氧化）的表达，从而增强肿瘤细胞的脂肪摄取，但CD8+ T细胞的PHD3表达及脂肪摄取未受影响。进一步研究发现，恢复肿瘤细胞的PHD3表达可通过增强CD8+ T细胞的功能，以抑制小鼠的肿瘤生长。该研究结果提示，PHD3或可作为调控肿瘤细胞代谢的靶点，增强机体的抗肿瘤免疫应答。（@szx）
【原文信息】
Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity
2020-12-09, doi: 10.1016
Nature子刊：揭秘慢性肠炎向结肠癌转变的分子机制
Nature Communications——[12.121]
① 通过测量肠炎相关结肠癌（CAC）小鼠模型中蛋白质组和细胞外基质（ECM）随时间的变化来解析CAC微环境的演变；② 通过检测ECM结构和组成的早期变化，发现一个转录调控因子——热休克因子1（HSF1）在调节以上事件中起着关键作用；③ HSF1缺失使细胞培养体系中结肠成纤维细胞的ECM组装失效，阻止小鼠炎症诱导的ECM重构，并抑制CAC进展；④ CAC患者的基质HSF1高度活化，且人类结直肠癌中存在HSF1依赖的蛋白质组ECM特征。
【主编评语】
炎性肠病患者长期暴露于慢性炎症会导致肠炎相关结肠癌（CAC）。虽然该因果关系和临床联系已经很明确，但对于慢性炎症如何导致结肠癌发展的分子机制尚待探究。最新发表在Nature Communications的研究发现依赖热休克因子1（HSF1）的细胞外基质（ECM）重构在炎症驱动的结肠癌介导中起着关键作用。（@楂小夭）
【原文信息】
Heat Shock Factor 1-dependent extracellular matrix remodeling mediates the transition from chronic intestinal inflammation to colon cancer
2020-12-07, doi: 10.1038/s41467-020-20054-x
体细胞LINE-1逆转录转座具有患者/细胞异质性
PNAS——[9.412]
① 在检测的10例肿瘤样本中，有5例样本的单细胞中未发现体细胞LINE-1（L1）插入，在3个样本中检测到非整倍体细胞；② 在一例胰腺癌中，非整倍体癌细胞中L1插入比整倍体癌细胞中多；③ 在一例胃癌中，非整倍体和整倍体细胞都包含大量可能的克隆插入，在另一例存在非整倍体的胃癌中，无体细胞L1插入；④ 17%的插入也存在于正常细胞中，与胃肠道癌患者正常组织基因组DNA中的发现相似。
【主编评语】
在早期胚胎、成人大脑、胃肠道和包括上皮性胃肠道肿瘤在内的许多癌症中都发现了体细胞LINE-1（L1）逆转录转座。最新发表在PNAS的研究分析了来自结肠、胰腺和胃腺癌的单细胞，以及其配对正常组织体细胞LINE-1的逆转录转座事件。该研究发现，同一类型癌症的不同患者之间，以及特定癌症的不同细胞中，体细胞的逆转录转座有显著差异。推测当细胞环境有利于逆转录转座时，非整倍体使癌细胞易于L1插入，逆转录转座或发生在从整倍体向非整倍体的过渡中。（@楂小夭）
【原文信息】
Striking heterogeneity of somatic L1 retrotransposition in single normal and cancerous gastrointestinal cells
2020-12-04, doi: 10.1073
感谢本期日报的创作者：楂小夭，szx
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